{Із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я Відповідно до статті 4 Закону України "Про лікарські засоби" та на виконання постанови Кабінету Міністрів України від 28.10.2004 № 1419 "Про заходи щодо забезпечення якості лікарських засобів", пункту 16 Плану заходів щодо удосконалення державного контролю за обігом лікарських засобів і виробів медичного призначення, затвердженого розпорядженням Кабінету Міністрів України від 10.09.2008 № 1247-р, НАКАЗУЮ: 1. Затвердити та ввести в дію стандарти Міністерства охорони здоров'я України: 1.1. Настанова "Лікарські засоби. Належна виробнича практика. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2013. {Підпункт 1.1 пункту 1 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я № 617 від 18.07.2013} 1.2. Настанова "Лікарські засоби. Належна клінічна практика. СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008" (додається), на заміну настанови 42-7.0:2005 "Лікарські засоби. Належна клінічна практика". 1.3. Настанова "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції. СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008" (додається), на заміну настанови 42-01-2002 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції". 1.4. Настанова "Лікарські засоби. Належна лабораторна практика" (уводиться вперше). 1.5. "Настанова "Лікарські засоби. Належна практика зберігання. СТ-Н МОЗУ 42-5.1:2011" (додається). {Пункт 1 доповнено підпунктом 1.5 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 634 від 03.10.2011} 1.6. "Настанова. Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9). СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011" (додається), на заміну Додатка 20 "Управління ризиками для якості" стандарту Міністерства охорони здоров'я України "Настанова. Лікарські засоби. Належна виробнича практика. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011". {Пункт 1 доповнено підпунктом 1.6 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 634 від 03.10.2011} 1.7. "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10). СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011" (додається), уводиться вперше. {Пункт 1 доповнено підпунктом 1.7 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 634 від 03.10.2011} 1.8. "Настанова. "Лікарські засоби. Міжнародні гармонізовані вимоги щодо сертифікації серії. СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011" (додається), уводиться вперше. {Пункт 1 доповнено підпунктом 1.8 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я № 634 від 03.10.2011} 1.9. "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8). СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011" (додається), уводиться вперше. 1.10. "№ 118 від 14.02.2013} 1.11. № 398 від 18.05.2013} 1.12. № 398 від 18.05.2013} 2. Уважати такими, що втратили чинність, накази Міністерства охорони здоров'я України: від 14.12.2001 № 506 "Про затвердження настанови 42-01-2001 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика"; від 19.03.2002 № 103 "Про затвердження настанови 42-02-2002 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції"; від 18.07.2002 № 271 "Про затвердження настанови 42-02-2002 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика активних фармацевтичних інгредієнтів"; від 22.07.2005 № 373 "Про затвердження документів з питань стандартизації, реєстрації та проведення клінічних випробувань лікарських засобів". 3. Департаменту регуляторної політики у сфері обігу лікарських засобів та продукції в системі охорони здоров'я (Константінов Ю.Б.): подати цей наказ на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України відповідно до Указу Президента України від 03.10.92 № 493 "Про державну реєстрацію нормативно-правових актів міністерств та інших органів виконавчої влади" (із змінами); забезпечити офіційне опублікування цього наказу. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Митника З.М. {"Настанова "Лікарські засоби. Належна практика зберігання. СТ-Н МОЗУ 42-5.1:2011", "Настанова. Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9). СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011", "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10). СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011", "Настанова. "Лікарські засоби. Міжнародні гармонізовані вимоги щодо сертифікації серії. СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011", "Настанова. "Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8). СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011", не наводяться} НАСТАНОВА ПЕРЕДМОВА ДО ДОКУМЕНТА Фармацевтична промисловість у Європейському Союзі працює згідно з високими стандартами щодо управління якістю при розробці, виробництві та контролі лікарських засобів. Система видачі торгових ліцензій (marketing authorisations) передбачає проходження всіма лікарськими засобами експертизи у компетентному уповноваженому органі, щоб гарантувати їхню відповідність сучасним вимогам щодо безпеки, якості й ефективності. Система ліцензування виробництва (manufacturing authorisations) забезпечує, що вся продукція, дозволена для продажу на Європейському ринку, виготовлена лише виробниками, що мають відповідну ліцензію, чия діяльність регулярно інспектується компетентними уповноваженими органами із застосуванням принципів управління ризиками для якості. Ліцензії на виробництво є обов'язковими для всіх фармацевтичних виробників в Європейському Союзі незалежно від того, де реалізується продукція - на території Союзу, чи за його межами. Комісія прийняла дві директиви, що встановлюють принципи та правила належної виробничої практики (GMP) лікарських засобів. Директива 2003/94/EC стосується лікарських засобів для людини, а Директива 91/412/EEC - лікарських засобів для застосування у ветеринарії. Докладні правила (вимоги), які узгоджуються з принципами цих директив, викладені в настанові з належної виробничої практики, яку використовують для оцінювання заяв на одержання ліцензій на виробництво і на підставі якої інспектують виробників лікарських засобів. Принципи GMP та детальні правила поширюються на всі процеси, що потребують ліцензування відповідно до статті 40 Директиви 2001/83/EC та статті 44 Директиви 2001/82/EC із поправками. Крім того, вони поширюються на всі серійні виробництва лікарських засобів, зокрема на виробництво в лікарнях. Всі держави ЄС та представники промисловості дійшли згоди, щоб вимоги належної виробничої практики щодо лікарських засобів для застосування у ветеринарії були такими самими, як щодо лікарських засобів для людини. Деякі більш докладні правила GMP, специфічні для виробництва лікарських засобів для ветеринарії та імунобіологічних лікарських засобів для ветеринарії, викладено у двох додатках. Ця Настанова складається із трьох частин та доповнена серією додатків. Частина I містить принципи GMP щодо виробництва лікарських засобів. Частина II охоплює принципи GMP щодо виробництва діючих речовин, використовуваних як вихідна сировина. Частина III містить пов'язані із GMP документи, в яких роз'яснено нормативні очікування. Глави частини I щодо "основних вимог" починаються із принципів, визначених у Директиві 2003/94/EC та Директиві 91/412/EEC. У главі 1 "Управління якістю" викладено фундаментальну концепцію управління якістю при виробництві лікарських засобів. Згідно з нею в кожній з глав міститься принцип, у якому сформульовані цілі управління якістю стосовно того аспекту, якому присвячена ця глава, і наведений текст правил, викладених настільки детально, щоб виробники могли зрозуміти їх сутність і додержуватися при реалізації цього принципу. Згідно з переглянутою статтею 47 та статтею 51 Директиви 2001/83/EC та Директиви 2001/82/EC відповідно, із змінами та доповненнями, Комісія приймає та публікує детальні правила до принципів GMP щодо діючих речовин, використовуваних як вихідна сировина. Частина II була створена на основі настанови, розробленої ICH та опублікованої як документ ICH Q7A щодо "активних фармацевтичних інгредієнтів". Ця частина поширюється на лікарські засоби як для людини, так і для застосування у ветеринарії. У доповнення до основних принципів і правил належної виробничої практики, викладених у частинах I та II, у настанову включено низку додатків, що містять більш докладні правила для специфічних галузей діяльності. До деяких виробничих процесів необхідно одночасно застосовувати декілька додатків (наприклад: додатки щодо виробництва стерильних лікарських засобів, радіофармацевтичних препаратів і/або біологічних лікарських засобів). Після додатків наведено словник деяких спеціальних термінів, що використовуються у цій настанові. У частині III міститься комплект пов'язаних із GMP документів, що не містять детальних правил стосовно принципів GMP, встановлених у Директивах 2003/94/EC та 91/412/EC. Мета частини III - це роз'яснення нормативних очікувань; її слід розглядати як джерело інформації щодо сучасних найкращих практичних рішень. Окремо у кожному документі описані детальні відомості щодо його застосування. Настанова не стосується питань безпеки персоналу, зайнятого у виробництві. Ці питання можуть бути дуже важливими при виробництві певних лікарських засобів, таких як сильнодіючі, біологічні та радіоактивні. Вони регулюються іншими постановами Союзу або національним законодавством. Настанова передбачає, що власник ліцензії на виробництво систематично включає вимоги торгової ліцензії, що стосуються безпеки, якості та ефективності препаратів, у всі заходи щодо виробництва, контролю і видачі дозволів на випуск. Протягом багатьох років виробництво лікарських засобів відбувається згідно з правилами належної виробничої практики; виробництво лікарських засобів не регулюється стандартами CEN/ISO. У цьому виданні настанови стандарти CEN/ISO були враховані, проте термінологія цих стандартів не застосовувалась. Визнано, що існують інші прийнятні методи, які відрізняються від описаних у цій настанові, за допомогою яких можливо дотримуватись принципів управління якістю. Настанова не призначена будь-яким чином обмежувати розвиток будь-яких нових концепцій або нових технологій, які пройшли валідацію та гарантують рівень управління якістю, принаймні еквівалентний встановленому в цій настанові. Ця настанова з GMP буде регулярно переглядатися з метою відображення постійного поліпшення найкращих практичних рішень у сфері якості. Переглянуті версії будуть доступні для громадськості на веб-сайті Європейської Комісії: https://zakononline.ua/documents/show/333325___548704" data-vue-link="/documents/show/333325___548704" >Ліцензійні умови провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами (далі - Ліцензійні умови), затверджені наказом Міністерства охорони здоров'я України від 31.10.2011 р. № 723, зареєстрованим в Міністерстві юстиції України 7 грудня 2011 р. за № 1420/20158. Підприємства-виробники мають здійснювати свою виробничу діяльність у відповідності з принципами і правилами, наведеними в цій настанові. Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вносяться до Настанови з GMP ЄС. Ця настанова установлює принципи та правила (вимоги) належної виробничої практики лікарських засобів для людини, включаючи діючі речовини, що використовуються в складі лікарських препаратів. Деякі положення цієї настанови є рекомендаціями або повідомленнями, що зазначено окремо. Ця настанова застосовна до виробництва лікарських засобів, що виробляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту, а також до лікарських засобів, що імпортуються в Україну. Частина 1 цієї настанови і додатки поширюються на виробництво лікарських засобів для людини, включаючи їх повне і неповне виробництво, а також різні процеси фасування, пакування або маркування. Крім того, вони поширюються на всі серійні виробництва лікарських засобів, а також на виробництво лікарських препаратів для клінічних випробувань. Частина 2 цієї настанови поширюється на виробництво діючих речовин (активних фармацевтичних інгредієнтів), що використовуються в складі лікарських препаратів для людини. На виробництво деяких діючих речовин можуть поширюватися частина 1 цієї настанови та відповідні додатки. Додаткові пояснення щодо сфери застосування принципів та правил належної виробничої практики щодо діючих речовин наведені у п. 1.2 частини 2. Документи, що входять до частини 3 цієї настанови, поширюються на виробництво як діючих речовин, так і лікарських препаратів для людини. Частина 1 цієї настанови і додатки не поширюються на виготовлення, фасування, перепакування або перемаркування, якщо ці процеси здійснюються винятково для роздрібної торгівлі лікарськими засобами фармацевтами в аптеках. Частина 2 цієї настанови не поширюється на цільну донорську кров та плазму, а також на лікарські засоби в пакуванні "ангро" та допоміжні речовини. Ця настанова не поширюється на питання охорони праці та промислової безпеки, а також екологічної безпеки, які визначаються іншими нормативними документами та чинним законодавством України. Цю настанову застосовують для побудови фармацевтичної системи якості і організації належного виробництва готових лікарських засобів та діючих речовин; для проектування, будівництва, реконструкції та технічного переоснащення підприємств-виробників готових лікарських засобів та діючих речовин. Цю настанову мають застосовувати підприємства-виробники готових лікарських засобів та діючих речовин в Україні, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, а також відповідні підприємства-виробники, продукція яких імпортується в Україну. Ця настанова придатна для організації виробництва лікарських засобів згідно з принципами та правилами GMP, а також для використання з метою аудиту, інспектування, сертифікації виробничих ділянок на відповідність GMP та ліцензування виробництва лікарських засобів. У цій настанові є посилання на такі нормативні документи: ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004 Чисті приміщення і пов'язані з ними контрольовані середовища. Частина 1. Класифікація чистоти повітря (ГОСТ ИСО 14644-1-2002, IDT) Державна фармакопея України. Перше видання. 2001 р. Державна фармакопея України. Перше видання. Доповнення 1. 2004 р. Державна фармакопея України. Перше видання. Доповнення 2. 2008 р. Державна фармакопея України. Перше видання. Доповнення 3. 2009 р. Державна фармакопея України. Перше видання. Доповнення 4. 2011 р. Настанова 42-3.2:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності Настанова 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.8:2012 Лікарські засоби. Фармацевтична якість препаратів для інгаляції та назальних препаратів Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9) Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10) Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011 Лікарські засоби. Міжнародні гармонізовані вимоги щодо сертифікації серії Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 Лікарські засоби. Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження ISO 14644-1:1999 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 1: Classification of air cleanliness ISO 14644-2:2000 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continuet compliance with ISO 14644-1 Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes Commission Directive 91/412/EEC of 23 July 1991 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice for veterinary medicinal products Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of genetically modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use Directive 2001/82/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to veterinary medicinal products Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use Directive 2003/65/EC of the European Parliament and of the Council of 22 July 2003 amending Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use Commission Directive 2004/33/EC of 22 March 2004 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for blood and blood components Commission Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorisation of the manufacturing or importation of such products Commission Directive 2005/61/EC of 30 September 2005 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements and notification of serious adverse reactions and events Commission Directive 2005/62/EC of 30 September 2005 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards Community standards and specifications relating to a quality system for blood establishments Directive 2009/41/EC of the European Parliament and of the Council of 6 May 2009 on the contained use of genetically modified micro-organisms Recommendation № R (95) 15 (Council of Europe). - Guide to the Preparation, use and quality assurance of blood components European Pharmacopoeia. 7th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. 07/2008:0853. Human Plasma for Fractionation. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2181 - 2182. 01/2011:1646. Human Plasma (Pooled and Treated for Virus Inactivation). - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2182 - 2184. CPMP/ICH/381/95 Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology CPMP/BWP/268/95 Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses CPMP/BWP/269/95 rev. 3 Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products CPMP/ICH/2736/99 corr (Q1A R) Note for guidance on stability testing: stability testing of new drug substances and products CPMP/QWP/2819/00 (EMEA/CVMP/814/00) Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products / Traditional Herbal Medicinal Products CPMP/QWP/2820/00 (EMEA/CVMP/815/00) Guideline on Specifications: Test Procedures and Criteria for Herbal Substances, Herbal Preparations and Herbal Medicinal Products / Traditional Herbal Medicinal Products CPMP/QWP/1719/00 Guideline on Medicinal Gases: Pharmaceutical Documentation CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use EMA/410/01 Rev. 3 Note for Guidance Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products (2011/C 73/01) EMEA/CHMP/BWP/3794/03 Rev. 1 Guideline on the Scientific Data Requirements for a Plasma Master File (PMF) Revision 1 CHMP/QWP/185401/2004 Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials EMEA/CPMP/BWP/125/04 Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissible Infections EMEA/HMPC/246816/2005 Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 Corr. Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products EMA/CHMP/BWP/548524/2008 Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissible Infections EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009 Guideline on xenogenic cell-based medicinal products EMA/INS/GMP/79766/2011 Quality Risk Management (ICH Q9) EMA/INS/GMP/79818/2011 Pharmaceutical Quality System (ICH Q10) EMA/INS/MRA/387218/2011 Rev 5 Internationally harmonised requirements for batch certification The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 3A. Medicinal products for human use. Quality and biotechnology. The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products (3AQ4a) The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 3A. Medicinal products for human use. Quality and biotechnology. Production and quality control of medicinal products derived by recombinant DNA technology (3AB1a) The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 3A. Medicinal products for human use. Quality and biotechnology. Production and quality control of monoclonal antibodies (3AB4a) The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 3A. Medicinal products for human use. Quality and biotechnology. Virus validation studies: the design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses (CPMP/BWP/268/95, 3AB8a) EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use https://zakononline.ua/documents/show/104333___104333#n853" data-vue-link="/documents/show/104333___104333#n853" >ст. 51b) або досьє специфікацій на препарат, замовлення, статті 9.2 заяви до регуляторних уповноважених органів. Якщо ці аналізи та тести проведені поза ЄС, цьому слід представити обґрунтування, а Уповноважена особа має засвідчити, що вони були здійснені відповідно до норм GMP, як мінімум, еквівалентним, викладеним у Директиві 2003/94/EC. |
|
|
| ||
Після обробки для клінічних випробувань | |||||
f) На додаток до оцінки, здійснюваної перед обробкою для клінічних випробувань, всі додаткові фактори (1), які свідчать, що кожна серія була оброблена з метою кодування, упакована у спеціальне пакування для випробування, маркована та випробувана відповідно до Директиви 2003/94/EC або норм GMP, як мінімум еквівалентним викладеним у Директиві 2003/94/EC. | Так | (2) | |||
__________ |
| ||||
Зміст сертифіката серії
(відповідно до ст. 13.3 Директиви 2001/20/EC)
(1) Назва (назви) препарату(ів) / ідентифікатору(ів) препарату відповідно до заяви на проведення клінічного випробування, якщо це застосовне.
(2) Номер(и) EudraCT та номер коду протоколу спонсора, якщо є.
Ідентичність (назва) та кількість в одиниці дози для всіх діючих речовин для кожного досліджуваного лікарського засобу (у тому числі плацебо). Спосіб надання такої інформації не має призводити до розкодування.
(5) Розмір пакування (вміст контейнера) та тип (наприклад, флакони, бутилі, блістери).
(7) Дата закінчення терміну придатності / повторного контролю / використання.
(8) Назва та адреса виробника, де знаходиться уповноважена особа, яка видає сертифікат.
(9) Номер ліцензії на виробництво для дільниці, зазначеної у п. (8).
(11) Будь-яка додаткова інформація, що на думку уповноваженої особи стосується справи.
(13) "Цим я засвідчую, що ця серія відповідає вимогам ст. 13.3 Директиви 2001/20/EC".
(14) Прізвище уповноваженої особи, яка підписала сертифікат.
Досліджувані лікарські засоби не можуть бути використані у клінічному випробуванні у країні, що є учасником Європейської Економічної Зони до завершення двоетапної процедури, зазначеної у п. 43 цього додатка. Перший етап - має бути завершена та задокументована відповідно до ст. 13.4 Директиви 2001/20/EC сертифікація кожної серії уповноваженою особою виробника або імпортера щодо відповідності ст. 13.3(a), (b) або (c) Директиви 2001/20/EC. Відповідно до Директиви 2001/20/EC серію досліджуваного лікарського засобу, супроводжувану підписаним уповноваженою особою сертифікатом серії, не слід піддавати подальшим перевіркам відповідно до положень ст. 13.3(a), (b) або (c) тієї ж Директиви при її переміщені серед держав ЄС. Для полегшення вільного переміщення досліджуваних лікарських засобів між державами ЄС зміст таких сертифікатів має відповідати наведеному вище гармонізованому формату. Цей формат також можна застосовувати для сертифікації серій, призначених для використання у державі ЄС, де знаходиться виробник або імпортер.
ВИРОБНИЦТВО
лікарських препаратів, одержуваних з донорської крові або плазми1
__________
1 У передмові до додатка 14 Настанови з GMP ЄС зазначено:
Правові підстави для публікації деталізованої настанови: ст. 47 Директиви 2001/83/EC щодо кодексу Співтовариства стосовно лікарських засобів для людини та ст. 51 Директиви 2001/82/EC щодо кодексу Співтовариства стосовно лікарських засобів для застосування у ветеринарії. У цьому документі надано настанову щодо інтерпретації принципів та правил належної виробничої практики лікарських засобів (GMP), встановлених у Директиві 2003/94/EC щодо лікарських засобів для людини та у Директиві 91/412/EEC щодо лікарських засобів для застосування у ветеринарії.
Статус документа: перший перегляд.
Причини внесення змін: додаток було переглянуто з урахуванням Директиви 2002/98/EC та відповідних імплементованих директив, що встановлюють стандарти якості та безпеки стосовно взяття та випробування донорської крові та її компонентів для всіх цілей застосування, включаючи виробництво лікарських засобів.
Дата надання чинності: 30 листопада 2011 р.
1.1 Положення цього додатка застосовні до лікарських препаратів, одержуваних з донорської крові або плазми, фракціонованої в Україні, або імпортованої до України. Додаток застосовують також до вихідної сировини для таких препаратів (наприклад, до донорської плазми). Ці вимоги застосовні також до стабільних дериватів з донорської крові або плазми (наприклад, альбуміну), які включають до виробів медичного призначення та лікарських препаратівN.
1.2 У цьому додатку визначено спеціальні вимоги належної виробничої практики (GMP) щодо обробки, зберігання та транспортування донорської плазми, використовуваної для фракціонування та для виробництва лікарських препаратів, одержуваних з донорської крові або плазми.
1.3 У цьому додатку визначено спеціальні положення у випадках, коли вихідна сировина є імпортованою з інших країн, а також у випадках програм фракціонування за контрактом для інших країн.
1.4 Цей додаток не застосовують до компонентів крові, призначених для трансфузії.
2.1 Лікарські засоби, одержувані з донорської крові або плазми (а також їх діючі речовини, що використовуються як вихідна сировина) мають відповідати принципам і правилам належної виробничої практики (як встановлено у цій настанові), а також реєстраційному досьє. Вони розглядаються як біологічні лікарські засоби, а вихідна сировина містить біологічні речовини, такі як клітини або рідини (включаючи кров або плазму) людського походження. Внаслідок біологічної природи джерела сировини виникають певні характерні особливості. Наприклад, вихідну сировину можуть контамінувати інфікуючі агенти, що є збудниками захворювань, особливо віруси. Отже, якість та безпека таких препаратів залежить від контролю вихідної сировини та джерела її походження, а також від подальших виробничих процедур, включаючи випробування на інфекційні маркери, видалення та інактивацію вірусів.
2.2 Взагалі, діючі речовини, використовувані як вихідна сировина для лікарських препаратів, мають відповідати принципам та правилам належної виробничої практики (див. п. 2.1 додатка 14). Стосовно взяття та випробування вихідних матеріалів, одержуваних з донорської крові або плазми, необхідно дотримуватися встановлених чинних вимог. Взяття та випробування слід здійснювати згідно з належною системою якості, відповідними стандартами та специфікаціями щодо системи якості, а також правилами належної практики. Більш того, слід дотримуватись чинних вимог щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти.1 Крім того, слід керуватися монографіями Європейської фармакопеї та Державної фармакопеї УкраїниN.
__________
1 В п. 2.2 Настанови з GMP ЄС зазначено: "Для вихідних матеріалів, одержуваних з донорської крові або плазми слід дотримуватися вимог щодо взяття та випробування, встановлених у Директиві 2002/98/EC. Взяття та випробування слід здійснювати згідно з належною системою якості, стандарти та специфікації щодо якої встановлено в додатку 2 до Директиви 2005/62/EC та роз'яснено у правилах належної практики, зазначених у ст. 2 (2) Директиви 2005/62/EC. Більш того, слід дотримуватись вимог Директиви 2005/61/EC щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти". Рекомендується враховувати положення зазначених директив та правил належної практики.
2.3 Імпортована з інших країн вихідна сировина для виробництва одержуваних з донорської крові або плазми лікарських препаратів, якщо ці препарати призначені для застосування або дистрибуції в Україні, має відповідати стандартам, які еквівалентні стандартам і специфікаціям України щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові, щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти, а також відповідати чинним технічним вимогам до крові та її компонентів.2
__________
2 В ЄС стандарти та специфікації щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові регламентуються у Директиві 2005/62/EC (частина 6, ст. 2 (3)), щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти - у Директиві 2005/61/EC (частина 5, ст. 7); технічні вимоги до крові та компонентів крові встановлено у Директиві 2004/33/EC (частина 4, п. 2.3 додатка V). Рекомендується враховувати положення зазначених директив.
2.4 У випадку програм фракціонування за контрактом з іншою країною вихідна сировина, імпортована з інших країн, має відповідати чинним вимогам щодо якості та безпеки. Роботи, виконувані в Україні, мають повною мірою відповідати вимогам GMP. Слід приділити увагу стандартам та специфікаціям України щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові, щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти, а також відповідним настановам ВООЗ, що наведені у доповненні до цього додатка.1
__________
1 В ЄС вихідна сировина, імпортована з інших країн, має відповідати вимогам щодо якості та безпеки, встановленим у Директиві 2002/98/EC, а також у Додатку V до Директиви 2004/33/EC. Вимоги до стандартів та специфікацій стосовно системи якості для установ із взяття/випробування крові встановлено у Директиві 2005/62/EC, а щодо простежуваності від донора до реципієнта і сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти - у Директиві 2005/61/EC. Рекомендується враховувати положення зазначених директив, а також користуватися відповідними настановами ВООЗ.
2.5 Чинні вимоги поширюються на всі стадії після взяття та випробування крові (наприклад, обробка (включаючи розділення), заморожування, зберігання та транспортування до виробника), а тому їх слід здійснювати відповідно до принципів та правил належної виробничої практики. Як правило, ця діяльність має відбуватися під відповідальністю уповноваженої особи в установі, що має ліцензію на виробництво. Якщо специфічні етапи обробки, призначеної для фракціонування плазми, відбуваються в установі із взяття/випробування крові, може бути спеціально призначена уповноважена особа, однак її присутність та відповідальність можуть не відповідати таким, що має відповідальна особа. Для вирішення такої особливої ситуації та для забезпечення того, що належним чином виконуються встановлені чинним законодавством обов'язки уповноваженої особи, відповідно до розділу 7 частини 1 цієї настанови підприємство з фракціонування / виробник має укласти контракт з установою із взяття/випробування крові, у якому визначити відповідні обов'язки та детальні вимоги для гарантування відповідності. Відповідальна особа установи із взяття/випробування крові та уповноважена особа підприємства з фракціонування / виробничого підприємства мають брати участь в укладанні цього контракту. Для підтвердження того, що установа із взяття/випробування крові виконує умови контракту, уповноважена особа має забезпечити проведення аудитів.
2.6 Спеціальні вимоги щодо документації та інші заходи стосовно вихідної сировини для лікарських препаратів, одержуваних з донорської плазми, викладено в основному досьє щодо плазми (PMF).
3.1 Управління якістю має охоплювати всі стадії від відбору донорів до постачання готової продукції. Необхідно виконувати чинні вимоги щодо простежуваності на етапі, що передує постачанню плазми на підприємство з фракціонування та на сам етап постачання, а також щодо всіх стадій, пов'язаних із взяттям та випробуванням донорської крові або плазми, призначеної для виробництва лікарських препаратів.2
__________
2 В ЄС вимоги щодо простежуваності на етапі, що передує постачанню плазми на підприємство з фракціонування та на сам етап постачання, містить Директива 2005/61/EC, а Директива 2005/62/EC висуває вимоги щодо всіх стадій, пов'язаних із взяттям та випробуванням донорської крові або плазми, призначеної для виробництва лікарських препаратів.
3.2 Проводити взяття крові або плазми, що використовується як сировина для виробництва лікарських препаратів, слід в установах із взяття/випробування крові і випробовувати в лабораторіях, які мають системи якості, що відповідають чинним вимогам, уповноважені відповідним компетентним органом виконавчої влади і підлягають регулярному інспектуванню, як встановлено чинним законодавством. Виробник має сповістити уповноважений компетентний орган виконавчої влади у разі наявності програм фракціонування за контрактом з іншою країною.1
__________
1 В ЄС проводити взяття крові або плазми, що використовується як сировина для виробництва лікарських препаратів, слід в установах із взяття/випробування крові і випробовувати в лабораторіях, які мають системи якості, що відповідають Директиві 2005/62/EC, уповноважені національним компетентним органом і підлягають регулярному інспектуванню, як встановлено у Директиві 2002/98/EC. Як встановлено у Директиві 2001/83/EC, виробник має сповістити компетентний уповноважений орган ЄС у разі наявності програм фракціонування за контрактом з третьою країною.
3.3 Якщо плазму імпортують з інших країн, вона має постачатися тільки затвердженими постачальниками (наприклад, установами із взяття/випробування крові, включаючи зовнішні складські установи). Ці постачальники мають бути вказані у специфікаціях на вихідну сировину, встановлених підприємством з фракціонування / виробником, та затверджені уповноваженим компетентним органом виконавчої влади (наприклад, після інспектування), а також Уповноваженою особою підприємства з фракціонування в Україні. У п. 6.8 цього додатка описано сертифікацію та видачу дозволу на використання плазми (плазми для фракціонування) як вихідної сировини.
3.4 Підприємство з фракціонування / виробник готової продукції відповідно до письмових методик має проводити кваліфікацію постачальників, включаючи їх аудити. З урахуванням підходу, заснованого на оцінці ризиків, слід проводити регулярну рекваліфікацію постачальників.
3.5 Підприємство з фракціонування / виробник готової продукції має укласти письмові контракти з установами із взяття/випробування крові, що є постачальниками. У цьому контракті мають бути відображені, як мінімум, такі аспекти:
- визначення обов'язків та відповідної відповідальності;
- вимоги до системи якості та документації;
- критерії відбору донорів та випробування;
- вимоги щодо розділення крові на компоненти крові/плазму;
- зберігання та транспортування плазми;
- простежуваність та інформування після здавання/взяття крові (у тому числі про побічні ефекти).
У підприємства з фракціонування / виробника лікарського препарату мають бути в наявності результати випробувань усіх одиниць, поставлених установою із взяття/випробування крові. Крім того, будь-яка стадія, виконувана за субконтрактом, має бути визначена у письмовому контракті.
3.6 Для планування, оцінки та документування всіх змін, що можуть вплинути на якість та безпеку продукції або простежуваність, має бути офіційна система контролю змін. Необхідно оцінювати потенційний вплив пропонованих змін. Слід визначати необхідність додаткових випробувань або валідації, особливо на стадіях інактивації та видалення вірусів.
3.7 Для мінімізації ризику, пов'язаного з інфікуючими агентами та новими інфікуючими агентами, має бути належна стратегія стосовно безпеки. Така стратегія має включати оцінку ризиків, щоб:
- визначити час утримування виробничого запасу (час внутрішнього карантину) перед обробкою плазми, тобто, щоб видалити одиниці, що спричиняють ризик1;
__________
1 Одиниці зі зданою донорами плазмою на певний час (визначений чинним законодавством) до вирішення, що порція плазми від донора, що становить високий ризик, наприклад, внаслідок позитивного результату випробування, має бути вилучені з процесу обробки.
- вирішити всі питання щодо зниження кількості вірусів та/або випробування на наявність інфікуючих агентів або їх замінників;
- визначити можливості зниження кількості вірусів, розмір пулу та інші відповідні питання виробничих процесів.
4. Простежуваність та заходи після взяття крові
4.1 Має бути система, що дає можливість простеження від донора та дози, взятої в установі із взяття/випробування крові, і далі до серії лікарського препарату, а також у зворотному напрямку.
4.2 Має бути визначена відповідальність за простежуваність продукції (відсутність будь-якого етапу не допускається):
- від донора та дози, взятої в установі із взяття/випробування крові, до підприємства з фракціонування (це є обов'язком відповідальної особи в установі із взяття/випробування крові);
- від підприємства з фракціонування до виробника лікарського препарату та будь-якого субпідрядника, незалежно від того, є він виробником лікарського препарату або виробу медичного призначення (це є обов'язком уповноваженої особи).
4.3 Дані, необхідні для повної простежуваності, слід зберігати не менше 30 років2.
__________
2 В ЄС ця вимога встановлена у ст. 4 Директиви 2005/61/EC та ст. 14 Директиви 2002/98/EC. Ці директиви узгоджуються зі ст. 19 Директиви 2001/83/EC шляхом встановлення спеціальних правил для лікарських засобів, одержуваних з донорської крові або плазми.
4.4 У контрактах (зазначених у п. 3.5 цього додатка) між установами із взяття/випробування крові (у тому числі випробувальними лабораторіями) та підприємством з фракціонування / виробником має бути гарантовано, що простежуваність та заходи після взяття крові охоплюють весь ланцюг від взяття плазми до всіх виробників, відповідальних за видачу дозволу на випуск готової продукції.
4.5 Установи із взяття/випробування крові мають сповіщати підприємство з фракціонування / виробника про будь-який випадок, що може вплинути на якість або безпеку продукції, а також про іншу відповідну інформацію, отриману після затвердження донора або видачі дозволу на випуск плазми, наприклад, зворотну інформацію (інформацію, отриману після взяття крові)1. Якщо підприємство з фракціонування / виробник знаходиться у іншій країні, інформацію слід сповістити виробникові, відповідальному за видачу дозволу на випуск в Україні будь-якої продукції, виробленої з такої плазми. В обох випадках така інформація, якщо вона стосується якості та безпеки готової продукції, має бути доведена до відома уповноваженого компетентного органу виконавчої влади2, під чиєю відповідальністю знаходиться підприємство з фракціонування / виробник.
__________
1 Див. також випадки, наведені у Додатку II, частині А та у Додатку III, частині А Директиви 2005/61/EC. Мається на увазі інформація, що отримана після взяття крові у донора, якого спочатку було визнано негативним щодо вірусних маркерів, а потім визначено позитивним щодо будь-яких вірусних маркерів або інших факторів ризику, які можуть спричинити вірусну інфекцію.
2 В ЄС ця вимога встановлена Директивою 2001/83/EC.
4.6 Якщо результатом інспектування регуляторним органом установи із взяття/випробування крові є припинення дії ліцензії / сертифіката / дозволу, також застосовується процедура сповіщення, як описано у п. 4.5 цього додатка.
4.7 У стандартних робочих методиках має бути описано управління інформацією, отриманою після взяття крові; при цьому мають бути враховані зобов'язання перед уповноваженими компетентними органами виконавчої влади та процедури їх інформування. Необхідно передбачити заходи після взяття крові, як встановлено у чинній версії документа CPMP/BWP/269/95 "Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products"3.
__________
3 Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови.
5.1 Щоб звести до мінімуму мікробну контамінацію або внесення стороннього матеріалу до пулу плазми, відтаювання та об'єднання одиниць плазми слід здійснювати у зонах, що відповідають встановленим у додатку 1 до цієї настанови вимогам, як мінімум, до класу D. Слід використовувати відповідний одяг, включаючи маски для обличчя та рукавички. Всі інші маніпуляції з відкритими ємностями у ході виробничого процесу слід здійснювати в умовах, що задовольняють відповідні вимоги додатка 1 до цієї настанови.
5.2 Згідно з додатком 1 до цієї настанови слід регулярно здійснювати моніторинг навколишнього середовища, особливо під час "відкриття" контейнерів з плазмою, а також під час процесів відтаювання та об'єднання. Мають бути визначені критерії прийнятності.
5.3 При виготовленні лікарських препаратів, одержуваних з донорської плазми, використовують відповідні процедури інактивації або видалення вірусів; мають бути заходи для запобігання контамінації обробленої продукції необробленою. Для виробничих стадій, здійснюваних після обробки для інактивації вірусів, слід використовувати спеціально призначені окремі приміщення та обладнання.
5.4 Щоб не створювати ризику контамінації рутинного виробництва вірусами, використовуваними під час валідаційних досліджень, валідацію методів зниження кількості вірусів не слід здійснювати із використанням виробничих технічних засобів. Валідацію слід проводити відповідно до чинної версії документа CPMP/BWP/268/95 "Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses"1.
__________
1 Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови.
6.1 Вихідна сировина має відповідати вимогам всіх відповідних монографій Європейської фармакопеї та Державної фармакопеї УкраїниN, а також задовольняти умовам, викладеним у відповідному реєстраційному досьє, у тому числі в основному досьє щодо плазми. Ці вимоги мають бути визначені у письмовому контракті (див. п. 3.5 цього додатка) між установою із взяття/випробування крові та підприємством з фракціонування / виробником; їх слід контролювати за допомогою системи якості.
6.2 Вихідна сировина для програм фракціонування за контрактом для іншої країни має відповідати вимогам, зазначеним у п. 2.4 цього додатка.
6.3 Залежно від типу взяття (тобто, взяття цільної крові або автоматичний аферез) можуть бути потрібні різні стадії обробки. Всі стадії обробки (наприклад, центрифугування та/або розділення, відбір проб, маркування, заморожування) мають бути визначені у письмових методиках.
6.4 Слід запобігати будь-якому переплутуванню одиниць та проб, особливо під час маркування, а також будь-якій контамінації, наприклад при відрізанні сегментів трубок / закупорюванні контейнерів.
6.5 Заморожування є критичною стадією для виділення протеїнів, які є лабільними у плазмі, наприклад, факторів згортання. Таким чином, заморожування слід здійснювати якомога скоріше після взяття за допомогою валідованих методів (див. монографію № 0853 Європейської фармакопеї "Human Plasma for fractionation" та, при необхідності, монографію № 1646 "Human Plasma pooled and treated for virus inactivation").
6.6 Зберігання та транспортування крові або плазми до підприємства з фракціонування має бути визначено та запротокольовано на будь-якому етапі транспортного ланцюга. Підприємство з фракціонування слід повідомляти про будь-яке відхилення від встановленої температури. Необхідно використовувати обладнання, що пройшло кваліфікацію, та процедури, що пройшли валідацію.
Сертифікація / видача дозволу на випуск плазми для фракціонування, використовуваної як вихідна сировина
6.7 Дозвіл на випуск плазми для фракціонування (тобто, зі статусу карантину) може відбуватися тільки через системи та процедури, що гарантують якість, необхідну для виробництва готової продукції. Плазма може бути поставлена підприємству з фракціонування / виробнику тільки після документального підтвердження відповідальною особою (або, у випадку взяття крові/плазми у інших країнах, особою з еквівалентними обов'язками та кваліфікацією) того, що плазма для фракціонування відповідає вимогам та специфікаціям, визначеним у відповідних письмових контрактах, а також що всі стадії було проведено відповідно до правил належної практики та GMP.
6.8 При надходженні на підприємство з фракціонування всі одиниці з плазмою мають бути дозволені для фракціонування уповноваженої особою. Уповноважена особа має підтвердити, що плазма відповідає всім вимогам всіх відповідних монографій, а також задовольняє умовам, викладеним у відповідному реєстраційному досьє, у тому числі в основному досьє щодо плазми, або, у випадку використання плазми для програм фракціонування за контрактом для іншої країни, всім вимогам, зазначеним у п. 2.4 цього додатка.
Обробка плазми для фракціонування
6.9 Стадії, застосовувані у процесі фракціонування, відрізняються залежно від продукції та виробника; як правило, вони включають різні процедури фракціонування/очищення, а деякі з них можуть сприяти інактивації та/або видаленню потенційної контамінації.
6.10 Слід визначити вимоги до процесів об'єднання, відбору проб пулів, фракціонування/очищення та інактивації/видалення вірусів та ретельно їх дотримуватись.
6.11 Методи, застосовувані у процесі інактивації вірусів, слід використовувати із суворим дотриманням валідованих процедур; вони мають відповідати методам, що були використані при валідаційних дослідженнях. Мають бути виконані докладні дослідження невдач у процедурах інактивації вірусу. Дотримання валідованого процесу виробництва є особливо важливим у процедурах зниження кількості вірусів, оскільки будь-які відхилення можуть становити ризик для безпеки готової продукції. Мають бути в наявності процедури, в яких врахований цей ризик.
6.12 Будь-яку повторну обробку або переробку можна здійснювати тільки після проведення заходів щодо управління ризиками для якості та з використанням виробничих стадій, визначених у відповідному реєстраційному досьє.
6.13 Має бути система для чіткого розподілу/розділення препаратів або проміжної продукції, що пройшли процес інактивації/видалення вірусів і тих, що не пройшли цей процес.
6.14 Залежно від результату ретельного процесу управління ризиками (з урахуванням можливих відмінностей у епідеміологічних даних) може бути дозволено виробництво за принципом "кампаній" у випадку, коли на тому самому підприємстві обробляють плазму / проміжну продукцію різного походження, за умови чіткого розділення та наявності встановлених валідованих процедур очищення. Вимоги для таких заходів мають ґрунтуватися на рекомендаціях, викладених у документі EMEA/CPMP/BWP/125/04 "Guideline on Epidemiological Data on Blood Transmissible Infections"1. За допомогою процесу управління ризиками має бути вирішене питання, чи необхідно використовувати спеціальне обладнання в разі програм фракціонування за контрактом з третьою країною.
__________
1 Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови.
6.15 Для проміжної продукції, призначеної для зберігання, на підставі даних зі стабільності слід встановити термін зберігання.
6.16 Має бути визначено та запротокольовано зберігання та транспортування проміжної продукції та готових лікарських засобів на будь-якому етапі транспортного ланцюга. Слід застосовувати обладнання, що пройшло кваліфікацію, та валідовані процедури.
7.1 Вимоги до випробування щодо вірусів або інших інфікуючих агентів слід встановлювати з урахуванням нових знань стосовно інфікуючих агентів та наявності належних валідованих методів випробування.
7.2 Перший однорідний пул плазми (наприклад, після відділення кріопреципітату від пулу плазми) слід випробовувати з використанням валідованих методів із належною чутливістю та специфічністю згідно з відповідними монографіями Європейської фармакопеї (наприклад, № 0853 "Human Plasma for fractionation").
8. Видача дозволу на випуск проміжної та готової продукції
8.1 Має бути дозволений випуск лише серій, виготовлених із тих пулів плазми, які були випробувані й визнані негативними щодо маркерів вірусів/антитіл, а також визнані такими, що задовольняють вимогам відповідних монографій Європейської фармакопеї та Державної фармакопеї УкраїниN (включаючи будь-які спеціальні межі щодо вірусів) та затвердженим специфікаціям (наприклад, основному досьє щодо плазми).
8.2 Видачу дозволу на випуск проміжної продукції, призначеної для подальшої обробки на цьому ж підприємстві або для поставки на іншу дільницю, а також видачу дозволу на випуск готових препаратів має здійснювати уповноважена особа із дотриманням умов затвердженого реєстраційного досьє.
8.3 Видачу дозволу на випуск проміжної або готової продукції, використовуваної для програм фракціонування за контрактом з іншою країною, має здійснювати уповноважена особа на підставі стандартів, узгоджених із замовником, а також відповідно до норм GMP цієї настанови. Якщо такі препарати не призначені для ринків ЄС та УкраїниN, можна не застосовувати вимоги відповідних монографій Європейської фармакопеї та Державної фармакопеї УкраїниN.
9. Зберігання зразків пулів плазми
Один пул плазми може бути використаний для виробництва декількох серій та/або препаратів. Зразки кожного пулу плазми та відповідні протоколи слід зберігати не менше одного року після закінчення терміну придатності одержаного з цього пулу готового лікарського препарату із найбільшим терміном зберігання.
Необхідно мати письмові методики для безпечного й документованого зберігання та видалення відходів, одноразових та відбракованих речей (наприклад, контамінованих одиниць, одиниць від інфікованих донорів, а також крові, плазми, проміжної продукції або готових препаратів із терміном придатності, що закінчився).
A) Держави ЄС мають впровадити такі директиви та настанови:
1 - щодо взяття та випробування крові та компонентів крові:
Директива/настанова | Назва | Сфера застосування |
Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council | Setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC. | У ст. 2 визначені стандарти якості та безпеки щодо взяття та випробування донорської крові та компонентів крові незалежно від їх призначення, а також щодо їх обробки, зберігання та дистрибуції, якщо вони призначені для трансфузії. |
Commission Directive 2004/33/EC | Implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for blood and blood components. | Встановлені положення щодо інформування потенційних донорів та щодо інформації, необхідної від донорів (частини A та B додатка II), щодо критеріїв прийнятності донорів (додаток III), щодо умов зберігання, транспортування та дистрибуції крові та компонентів крові (додаток IV), а також щодо вимог до якості та безпеки крові та компонентів крові (додаток V). |
Commission Directive 2005/61/EC | Implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements and notification of serious adverse reactions and events. | Встановлено вимоги щодо простежуваності стосовно установ із взяття/випробування крові, донорів, крові і компонентів крові, а також стосовно пункту призначення кожної одиниці, незалежно від її призначення. Крім того, встановлено вимоги до звітності у випадку серйозних побічних ефектів та реакцій. |
Commission Directive 2005/62/EC | Implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards Community standards and specifications relating to a quality system for blood establishments. | Визначено впровадження стандартів системи якості, а також специфікацій, що зазначені у ст. 47 Директиви 2001/83/EC. |
2 - щодо взяття плазми та надання даних/інформації щодо плазми для фракціонування до регуляторного органу:
Директива/настанова | Назва | Сфера застосування |
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council | On the Community code relating to medicinal products for human use. | Ст. 2. Лікарські засоби для людини, призначені для розміщення на ринку держав ЄС (вироблені промисловим способом або виготовлені способом із залученням промислового процесу), у тому числі лікарські препарати, одержувані з донорської крові або плазми. |
Commission Directive 2003/63/EC | Amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use; Amending the Annex on documentation of medicinal products. | |
Commission Directive 2003/94/EC | Laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use. | Ст. 1. Принципи та правила належної виробничої практики стосовно лікарських засобів для людини та досліджуваних лікарських засобів для людини. |
EU Guidelines on Good Manufacturing Practice | Надає інтерпретацію принципів та правил GMP. | |
EMEA/CHMP/BWP /3794/03 Rev. 1, 15. | Guideline on the scientific data requirements for a Plasma Master File (PMF) Revision 1. | |
EMA/CHMP/BWP | Guideline on epidemiological data on blood transmissible infections. |
B) Інші документи, що стосуються справи:
Документ | Назва | Сфера застосування |
Recommendation № R (95) 15 (Council of Europe) | Guide to the Preparation, use and quality assurance of blood components. | |
WHO Recommendations for the production, control and regulation of human plasma for fractionation. Annex 4 in: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Fifty-sixth report. Geneva, World Health Organization, 2007 (WHO Technical Report Series, № 941) | WHO Recommendations for the production, control and regulation of human plasma for fractionation. | Настанова щодо виробництва і контролю донорської плазми для фракціонування та регулювання в цій сфері. |
WHO guidelines on good manufacturing practices for blood establishments. Annex 4 in: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-fifth report. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO Technical Report Series, № 961) | WHO guidelines on good manufacturing practices for blood establishments. |
Слід користуватися чинними версіями зазначених документів1.
__________
1 Рекомендується користуватися документами, зазначеними у цьому доповненні до додатка 14, до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних актів та настанов.
1 У цьому додатку описані принципи кваліфікації та валідації, застосовні до виробництва лікарських засобів. Згідно з вимогами GMP виробники повинні визначити, яка робота з валідації необхідна для підтвердження контролю критичних аспектів конкретних операцій, що проводяться ними. Значні зміни, що вносяться в технічні засоби, обладнання та процеси, які можуть вплинути на якість продукції, мають пройти валідацію. Для визначення галузі проведення й обсягу валідації слід використовувати підхід, заснований на оцінюванні ризиків.
2 Усю діяльність щодо валідації слід планувати. Ключові елементи програми валідації слід чітко визначити та задокументувати в основному плані валідації (validation master plan - VMP) або відповідних документах.
3 Основний план валідації має бути узагальнюючим документом, лаконічним, точним і чітким.
4 Основний план валідації має містити щонайменше наступну інформацію:
b) організаційна структура діяльності щодо валідації;
c) короткий опис технічних засобів, систем, обладнання та процесів, що підлягають валідації;
d) форма документації; форма, яку слід використовувати для протоколів і звітів;
e) планування та складання графіка;
g) посилання на існуючі документи.
5 У разі великих проектів може виникнути необхідність складання окремих основних планів валідації.
6 Слід розробити письмовий протокол із вказівками, яким чином буде проведена кваліфікація і валідація. Такий протокол має бути перевірений і затверджений. У протоколі мають бути зазначені критичні етапи та критерії прийнятності.
7 Має бути підготовлений звіт із перехресними посиланнями на протокол кваліфікації і/або валідації, що узагальнює отримані результати та містить коментарі щодо будь-яких помічених відхилень і висновки, включаючи рекомендовані зміни, необхідні для виправлення недоліків. Будь-які зміни, внесені до плану, наведеному у протоколі, слід документувати з відповідним обґрунтуванням.
8 Після завершення кваліфікації із задовільними результатами слід оформити офіційний письмовий дозвіл для переходу до наступної стадії кваліфікації та валідації.
9 Першим елементом валідації нових технічних засобів, систем або обладнання може бути кваліфікація проекту (Design Qualification - DQ).
10 Слід довести та задокументувати відповідність проекту вимогам GMP.
11 Кваліфікацію монтажу (Installation Qualification - IQ) слід проводити для нових або модифікованих технічних засобів, систем і обладнання.
12 Кваліфікація монтажу має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):
a) перевірку монтажу обладнання, трубопроводів, допоміжних систем і приладів на відповідність діючим технічним кресленням і специфікаціям;
b) підбір та зіставлення інструкцій постачальника з експлуатації і роботи, а також вимог до технічного обслуговування;
d) верифікацію матеріалів, використаних в конструкціях.
13 Кваліфікація функціонування (Operational Qualification - OQ) має відбуватися після кваліфікації монтажу.
14 Кваліфікація функціонування повинна включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):
a) випробування, розроблені на підставі знань про процеси, системи й обладнання;
b) випробування, що включають умову чи ряд умов, що охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів, які іноді відносять до умов "найгіршого випадку".
15 Успішне завершення кваліфікації функціонування має сприяти остаточному оформленню методик калібрування, проведення робіт та очищення, навчання операторів, а також вимог до профілактичного технічного обслуговування. Це дозволить офіційно "випустити" технічні засоби, системи й обладнання.
Кваліфікація експлуатаційних властивостей
16 Кваліфікація експлуатаційних властивостей (Performance Qualification - PQ) має відбуватися після успішного завершення кваліфікації монтажу та кваліфікації функціонування.
17 Кваліфікація експлуатаційних властивостей має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):
a) випробування з використанням матеріалів, що застосовують у виробництві, замінників з аналогічними властивостями або моделюючого препарату, розроблені на підставі знань про процес, а також про технічні засоби, системи чи обладнання;
b) випробування, що включають умову або ряд умов, які охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів.
18 Хоча кваліфікація експлуатаційних властивостей (PQ) описана як окремий вид діяльності, у деяких випадках доцільно проводити її разом із кваліфікацією функціонування (OQ).
Кваліфікація встановлених (використовуваних) технічних засобів, систем та обладнання
19 Необхідно мати дані, які обґрунтовують і підтверджують робочі параметри та межі для критичних змінних обладнання, що експлуатується. Крім того, слід задокументувати процедури з калібрування, очищення, профілактичного технічного обслуговування та експлуатації, навчання операторів, а також вести протоколи за цими видами діяльності.
20 Вимоги та принципи, стисло викладені в цьому додатку, застосовні до виробництва лікарських форм. Вони поширюються на первинну валідацію нових процесів, подальшу валідацію змінених процесів і ревалідацію.
21 Валідація процесу, як правило, має бути завершена до дистрибуції та продажу лікарського препарату (перспективна валідація). У виняткових випадках, коли така валідація неможлива, може бути потрібно валідувати процеси під час серійного виробництва (супутня валідація). Процеси, які вже проводилися протягом деякого часу, також підлягають валідації (ретроспективна валідація).
22 Технічні засоби, системи й обладнання, що використовуються, мають бути кваліфіковані, а аналітичні методи випробувань - валідовані. Персонал, що бере участь у роботі з валідації, повинен бути відповідним чином навчений.
23 Слід проводити періодичну оцінку технічних засобів, систем, обладнання і процесів для підтвердження того, що вони продовжують функціонувати затвердженим чином.
24 Перспективна валідація має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):
b) коротке зведення критичних етапів процесу, що підлягають дослідженню;
c) перелік обладнання / технічних засобів, що використовуються (включаючи вимірювальне/контролююче/реєструюче обладнання), а також статус їх калібрування;
d) специфікації на готову продукцію при випуску;
e) перелік аналітичних методів, якщо необхідно;
f) пропоновані точки контролю в процесі виробництва та критерії прийнятності;
g) за необхідності додаткові випробування, які слід провести, разом із критеріями прийнятності й аналітичною валідацією;
i) методи реєстрації та оцінки результатів;
k) пропонований часовий графік.
25 За допомогою встановленого процесу (використовуючи компоненти, що відповідають специфікаціям) можна виготовити ряд серій готової продукції за рутинних умов. Теоретично кількість виконаних виробничих циклів і зроблених спостережень має бути достатньою, щоб дозволити встановити звичайну міру варіації і тенденції, а також забезпечити необхідну кількість даних для оцінки. Звичайно допускається, що для належної валідації процесу достатні три послідовні серії/цикли в межах остаточно узгоджених параметрів.
26 Серії, виготовлені для валідації процесу, мають бути такого ж розміру, що і серії, які плануються для промислового виробництва.
27 Якщо передбачається продаж чи постачання серій, виготовлених при валідації, то умови, за яких вони виготовлені, мають цілком відповідати реєстраційному досьє та вимогам належної виробничої практики, включаючи задовільний результат валідації.
28 У виняткових випадках допускається не завершувати програму валідації до початку серійного виробництва.
29 Рішення щодо проведення супутньої валідації має бути обґрунтоване, задокументоване та затверджене уповноваженим персоналом.
30 Вимоги до документації для супутньої валідації є такими ж, як і вимоги, встановлені для перспективної валідації.
31 Ретроспективна валідація застосовна лише для добре відпрацьованих процесів і є неприйнятною, якщо недавно були внесені зміни до складу препарату, робочих методик або обладнання.
32 Валідація таких процесів має засновуватися на ретроспективних даних. Необхідним етапом є складання спеціального протоколу та звіту з результатів огляду даних із подальшою видачею висновку та рекомендацій.
33 Джерела даних для такої валідації мають включати (але не обмежуватися ними): протоколи обробки та пакування серії, діаграми контролю процесу, журнали технічного обслуговування, протоколи заміни персоналу, дослідження можливостей процесу, дані про готову продукцію, в тому числі таблиці, що відображають тенденції, а також результати вивчення стабільності при зберіганні.
34 Серії, обрані для ретроспективної валідації, мають бути репрезентативними для всіх серій, виготовлених протягом періоду, що перевіряється, включаючи всі серії, що не відповідають специфікаціям; їх кількість має бути достатньою для доказу постійності процесу. Щоб ретроспективно затвердити процес, можуть знадобитися додаткові випробування архівних зразків для отримання необхідної кількості або необхідного виду даних.
35 При ретроспективній валідації для оцінки постійності процесу, як правило, слід вивчити дані для 10 - 30 послідовних серій, проте за наявності відповідного обґрунтування кількість досліджуваних серій може бути зменшена.
36 Валідацію очищення слід проводити для того, щоб підтвердити ефективність процедури очищення. Обґрунтування вибраних меж для залишків препарату, що переносяться, миючих засобів, а також мікробної контамінації має логічно ґрунтуватися на властивостях матеріалів, що застосовуються. Межі мають бути такими, щоб їх можна було досягти і перевірити.
37 Для виявлення залишків або забруднювальних речовин слід використовувати валідовані аналітичні методи. Межа виявлення для кожного аналітичного методу має бути достатньою для того, щоб визначити встановлений допустимий рівень залишку або забруднювальної речовини.
38 Як правило, необхідно проводити валідацію лише процедур очищення поверхонь обладнання, що контактують з продукцією. Проте слід приділяти увагу і ділянкам, що не контактують із продукцією. Відрізки часу між використанням і очищенням, а також між очищенням і повторним використанням обладнання мають бути валідовані. Необхідно визначити час і способи очищення.
39 Для процедур очищення, пов'язаних із дуже схожими препаратами та процесами, вважається допустимим вибрати репрезентативний ряд схожих препаратів і процесів. У таких випадках можна провести одне валідаційне дослідження з використанням підходу "найгірший випадок", при якому враховані всі критичні питання.
40 Для доказу того, що спосіб валідований, як правило, слід тричі послідовно виконати процедуру очищення і показати, що всі спроби виявилися успішними.
41 Практика "випробовувати доти, доки не буде чисто" не вважається альтернативою валідації очищення.
42 Якщо речовини, що видаляються, є токсичними чи небезпечними, то як виняток замість них можна використати продукти, що моделюють фізико-хімічні властивості таких речовин.
43 Необхідно мати письмові методики з описом дій, яких слід вжити, якщо передбачається зміна вихідної сировини, компонентів препарату, технологічного обладнання, навколишнього середовища (або дільниці), способу виробництва або методу випробування чи будь-яка інша зміна, яка може вплинути на якість продукції або відтворюваність процесу. Процедури контролю змін мають забезпечити отримання достатньої кількості даних для підтвердження того, що змінений процес дозволяє отримувати продукцію бажаної якості, яка відповідає затвердженим специфікаціям.
44 Усі зміни, які можуть вплинути на якість продукції чи відтворюваність процесу, необхідно вимагати офіційно; вони мають бути задокументовані та затверджені. Необхідно оцінити можливий вплив зміни технічних засобів, систем і обладнання на продукцію, у тому числі провести аналіз ризиків. Слід визначити необхідність і обсяг рекваліфікації і ревалідації.
45 Слід проводити періодичну оцінку технічних засобів, систем, обладнання та процесів, включаючи очищення, для підтвердження, що вони залишаються в тому стані, який був затверджений. Якщо у технічні засоби, системи, обладнання та процеси не було внесено значних змін, то для ревалідації необхідно провести перевірку, що доводить їх відповідність встановленим вимогам.
СЕРТИФІКАЦІЯ
уповноваженою особою та випуск серії
1.1 У цьому додатку до настанови з належної виробничої практики лікарських засобів (далі - Настанова з GMP) наведені вказівки щодо сертифікації уповноваженою особою (Qualified Person - Q.P.) і випуску в межах Європейського Співтовариства (European Community - EC) або Європейської економічної зони (European Economic Area - EEA) серій лікарських препаратів, на які видана торгова ліцензія, або вироблених для експорту. Відповідні законодавчі вимоги викладені у статті 51 Директиви 2001/83/EC або статті 55 Директиви 2001/82/EC.
1.2 Цей додаток, зокрема, поширюється на випадки, коли різні стадії технологічного процесу або випробування серії проведені на різних ділянках або різними виробниками, а також коли серію проміжної або нерозфасованої продукції розділяють на декілька серій готової продукції. Він також поширюється на випуск імпортованих в EC/EEA серій незалежно від того, укладено угоду про взаємне визнання між ЄС і третьою країною чи ні. Ця настанова може бути також застосована до досліджуваних лікарських препаратів, на які поширюються інші законодавчі положення і спеціалізовані правила, наведені у додатку 13 до даної настанови з GMP.
1.3 Цей додаток, зрозуміло, не описує всі можливі заходи, прийняття яких допустиме з погляду законодавства. Воно не торкається і дозволу офіційним уповноваженим органом випуску серії, яке може бути специфічне для деяких препаратів крові і імунобіологічних препаратів відповідно до статті 11 (пункт 5.4) і статей 109* і 110 Директиви 2001/83/EC.
__________
* З поправками, внесеними Директивою 2002/98/EC Європейського Парламенту і Ради ЄС від 27 січня 2003, що встановлює стандарти якості і безпеки при заборі, випробуванні, обробці, зберіганні і дистрибуції донорської крові і компонентів крові і доповнює Директиву 2001/83/EC (OJ L 33, 08.02.2003, р. 30).
1.4 Основні умови для випуску серії препарату визначені в його торговій ліцензії. Жодне з положень даного додатку не скасовує ці умови.
2.1 Кожна серія готової продукції перед випуском для продажу або поставки в EC/EEA, або для експорту має бути сертифікована Уповноваженою особою на території EC/EEA.
2.2 Мета такого регулювання випуску серії - гарантувати:
• що серія була вироблена і перевірена згідно вимогам торгової ліцензії на даний препарат, принципам і правилам GMP ЄС або належної виробничої практики іншої країни, що визнані еквівалентними за угодою про взаємне визнання, і будь-яким іншим відповідним законодавчим вимогам перед її розміщенням на ринку, і
• що у разі потреби дослідити дефект або відкликати серію можуть бути легко ідентифіковані Уповноважена особа, що сертифікувала серію, і відповідні протоколи.
3.1 Виробництво серії лікарських препаратів, включаючи випробування з контролю якості, здійснюють по стадіях, які можуть виконуватися на різних дільницях і різними виробниками. Кожна стадія має бути виконана відповідно до торгової ліцензії, що має відношення до справи, згідно з належною виробничою практикою і законодавством відповідної держави ЄС, що повинна враховувати Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції перед випуском для продажу.
3.2 В умовах промислового виробництва, як правило, одна уповноважена особа не має нагоди ретельно вивчити кожну стадію виробництва. Отже, уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, може частково довіряти повідомленням і рішенням інших осіб. Заздалегідь уповноважена особа має упевнитися в обґрунтованості такого довір'я або виходячи з особистого досвіду, або на підставі підтвердження іншими уповноваженими особами в рамках прийнятої нею системи якості.
3.3 Якщо деякі стадії виробництва здійснюють в третій країні, то все одно діє вимога, згідно з якою виробництво і випробування мають відповідати торговій ліцензії, виробник повинен мати ліцензію відповідно до законів заінтересованої країни, а при виробництві необхідно дотримуватись правил належної виробничої практики, щонайменше, еквівалентних таким в ЄС.
3.4 Деяким словам, що використовуються в цьому додатку, надані конкретні значення, наведені в глосарії.
4.1 Різні стадії виробництва, ввезення, випробувань і зберігання однієї серії готової продукції перед її випуском можуть здійснюватися на різних дільницях. На кожній дільниці має бути одна або декілька ліцензій на виробництво; її повинна обслуговувати, як мінімум, одна уповноважена особа. Проте належне виробництво конкретної серії продукції, незалежно від числа задіяних дільниць, має знаходитися під загальним контролем уповноваженої особи, яка сертифікує цю серію готової продукції перед випуском.
4.2 Різні серії продукції можуть бути вироблені або імпортовані і випущені на різних дільницях, розташованих на території EC/EEA. Наприклад, як в торговій ліцензії ЄС можуть бути вказані дільниці випуску серій в декількох державах ЄС, так і в національній ліцензії можуть бути вказані декілька дільниць випуску серій. В такій ситуації власник торгової ліцензії і кожної дільниці, затвердженої для випуску серії препарату, має бути здатний ідентифікувати як дільницю, на якій випущена будь-яка конкретна серія, так і уповноважену особу, відповідальну за сертифікацію цієї серії.
4.3 Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції перед випуском, може при цьому спиратися на власне знання всіх застосовуваних технічних засобів і процедур, рівня кваліфікації осіб, що мають відношення до справи, а також системи якості, в рамках якої вони працюють. Уповноважена особа може також покладатися на підтвердження відповідності проміжних стадій виробництва, видане однією або декількома уповноваженими особами в рамках прийнятої нею системи якості.
Таке підтвердження, що видається іншими уповноваженими особами, має бути документовано з вказівкою, з яких питань видано підтвердження. Вживані для виконання цієї задачі систематичні заходи мають бути вказані в письмовій угоді.
4.4 Завжди, коли уповноважена особа має намір покладатися на підтвердження, видане іншою уповноваженою особою, потрібна вищезазначена угода. Необхідно, щоб ця угода в цілому відповідала розділу 7 настанови. Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, повинна гарантувати, що заходи, вказані в угоді, виконуються. Форма такої угоди має відповідати взаємостосункам сторін; наприклад, вона може бути стандартною робочою методикою компанії або офіційним контрактом між різними компаніями, навіть якщо вони входять до тієї самої групи.
4.5 Угода має містити зобов'язання сторони-постачальника нерозфасованої або проміжної продукції повідомляти одержувача (одержувачів) про будь-які відхилення, результати випробувань, що виходять за межі, вказані в специфікації, невідповідності GMP, розслідування, рекламації та інші питання, які повинна брати до уваги Уповноважена особа, відповідальна за сертифікацію серії готової продукції.
4.6 Якщо для реєстрації сертифікації і випуску використовується комп'ютеризована система, слід звернути особливу увагу на вказівки, наведені у додатку 11 до цієї настанови.
4.7 Сертифікацію серії готової продукції на відповідність умовам торгової ліцензії, проведену уповноваженою особою в EC/EEA, немає необхідності повторювати для тієї ж серії за умови, що вона залишиться в межах EC/EEA.
4.8 Які б конкретні заходи не були проведені при сертифікації і випуску серій, завжди має бути можливість негайно ідентифікувати і відкликати всі препарати, які могли б представляти небезпеку внаслідок дефекту якості в серії.
5 Випробування серій і випуск препаратів, вироблених в EC/EEA
5.1 Якщо все виробництво здійснюється на одній ліцензованій дільниці
Якщо всі стадії технологічного процесу і контролю здійснюються на одній дільниці, то проведення певних перевірок і контрольних операцій може бути передано іншим особам, але особиста відповідальність за них, як правило, зберігається за уповноваженою особою цієї дільниці, яка сертифікує серію готової продукції в рамках певної системи якості. Проте уповноважена особа може брати до уваги також підтвердження відносно проміжних стадій, видане іншими уповноваженими особами на дільниці, які несуть відповідальність за ці стадії.
5.2 Різні стадії виробництва здійснюються на різних дільницях тієї ж самої компанії
Якщо різні стадії виробництва серії здійснюються на різних дільницях тієї самої компанії (незалежно від того, чи поширюється на них одна ліцензія на виробництво чи ні), уповноважена особа повинна нести відповідальність за кожну стадію. Сертифікацію серії готової продукції має проводити Уповноважена особа власника торгової ліцензії, відповідальна за випуск серії на ринок, яка може нести персональну відповідальність за всі стадії або враховувати підтвердження відносно початкових стадій, видане уповноваженими особами, відповідальними за ці стадії.
5.3 Деякі проміжні стадії виробництва здійснює за контрактом інша компанія
Одна або декілька проміжних стадій технологічного процесу і контролю можуть бути передані за контрактом власнику ліцензії на виробництво в іншій компанії. Уповноважена особа замовника може враховувати підтвердження відповідної стадії, видане уповноваженою особою виконавця, проте вона несе відповідальність за гарантію того, що дана робота проведена відповідно до умов письмової угоди. Серія готової продукції має бути сертифікована уповноваженою особою власника ліцензії на виробництво, відповідальною за випуск серії на ринок.
5.4 Декілька серій готової продукції, що випускаються за однією торговою ліцензією, комплектуються з серії нерозфасованої продукції на різних дільницях. Це відбувається, наприклад, у разі національної торгової ліцензії, якщо всі дільниці з комплектації знаходяться на території однієї держави ЄС, або у разі торгової ліцензії ЄС, якщо дільниці знаходяться в декількох державах ЄС.
5.4.1 Один з варіантів вибору для уповноваженої особи власника торгової ліцензії, який виробляє серію нерозфасованої продукції - сертифікувати всі серії готової продукції перед випуском на ринок. При цьому вона може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно стадії комплектації, видане уповноваженими особами дільниць з комплектації.
5.4.2 Інший варіант вибору - сертифікація кожної серії готової продукції перед випуском на ринок має бути проведена Уповноваженою особою виробника, який виконував завершальну операцію комплектації. При цьому така уповноважена особа може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, видане уповноваженою особою виробника серії нерозфасованої продукції.
5.4.3 В усіх випадках комплектації на різних дільницях за однією торговою ліцензією має бути одна особа, як правило, уповноважена особа виробника серії нерозфасованої продукції, яка несе загальну відповідальність за всі випущені серії готової продукції, одержані з однієї серії нерозфасованої продукції. Така особа зобов'язана бути обізнаною щодо будь-яких проблем, пов'язаних з якістю всіх серій готової продукції, і координувати здійснення всіх необхідних заходів, що вживають у зв'язку з наявністю проблеми відносно серії нерозфасованої продукції.
Хоча номери серій нерозфасованої і готової продукції необов'язково мають співпадати, необхідно задокументувати зв'язок між двома номерами, щоб можна було забезпечити простежуваність при аудиті.
5.5 Декілька серій готової продукції, що випускаються за різними торговими ліцензіями, комплектуються з серії нерозфасованої продукції на різних дільницях. Це відбувається, наприклад, коли транснаціональна організація є власником національних торгових ліцензій на препарат в декількох державах ЄС або виробник препаратів-генериків придбає нерозфасовані препарати, комплектує і випускає їх в продаж за своєю власною торговою ліцензією.
5.5.1 Уповноважена особа виробника, що здійснює комплектацію, яка сертифікує серію готової продукції, може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, видане уповноваженою особою виробника нерозфасованої продукції.
5.5.2 Про будь-яку проблему, встановлену відносно будь-якої з серій готової продукції, причиною якої може бути серія нерозфасованої продукції, слід повідомляти Уповноважену особу, відповідальну за видачу підтвердження відносно серії нерозфасованої продукції, яка повинна потім вжити будь-які необхідні заходи відносно всіх серій готової продукції, вироблених з "сумнівної" серії нерозфасованої продукції. Такі заходи мають бути визначені в письмовій угоді.
5.6 Серія готової продукції придбана і випущена на ринок власником ліцензії на виробництво відповідно до його власної торгової ліцензії. Це відбувається, наприклад, якщо компанія, що постачає препарати-генерики, є власником торгової ліцензії на препарати, вироблені іншою компанією, закупляє готову продукцію, яка не була сертифікована за її торговою ліцензією, і випускає їх потім за власною ліцензією на виробництво відповідно до власної торгової ліцензії.
У такій ситуації уповноважена особа покупця повинна сертифікувати серію готової продукції перед випуском. При цьому вона може або нести персональну відповідальність за всі стадії виробництва, або враховувати підтвердження відносно серії, видане уповноваженою особою виробника-продавця.
5.7 Лабораторія з контролю якості і виробнича дільниця ліцензовані відносно до різних ліцензій на виробництво.
Уповноважена особа, яка сертифікує серію готової продукції, може або нести персональну відповідальність за лабораторні випробування, або враховувати підтвердження відносно випробувань, видане іншою уповноваженою особою. Інша лабораторія і інша уповноважена особа необов'язково мають знаходитися в тій самій державі ЄС, що і власник ліцензії на виробництво, який випускає серію. За відсутності такого підтвердження уповноважена особа зобов'язана чітко знати функції лабораторії та її методики, що мають відношення до готової продукції, яка сертифікується.
6 Випробування серій і випуск препаратів, імпортованих з третьої країни
6.1.1 Імпорт готової продукції має здійснюватися імпортером (див. визначення в глосарії до цього додатка).
6.1.2 Кожна серія імпортованої готової продукції підлягає сертифікації уповноваженою особою імпортера перед випуском в продаж в EC/EEA.
6.1.3 Якщо між ЄС і третьою країною відсутня угода про взаємне визнання (див. розділ 7 цього додатка), то зразки з кожної серії мають бути випробувані в EC/EEA перед сертифікацією серії готової продукції уповноваженою особою. Імпорт і випробування не обов'язково мають здійснюватися в тій самій державі ЄС.
6.1.4 Відповідні вказівки цього розділу слід застосовувати також при імпорті продукції, вироблюваної частинами.
6.2 Імпортується вся серія або перша частина серії лікарського препарату
Серія або частина серії має бути сертифікована уповноваженою особою імпортера перед випуском. Така уповноважена особа може враховувати підтвердження відносно перевірки, відбору проб або випробувань імпортованої серії, яке видане уповноваженою особою іншого власника ліцензії на виробництво (тобто в EC/EEA).
6.3 Частина серії готової продукції імпортується після того, як інша частина тієї самої серії була раніше імпортована на ту саму або на іншу дільницю
6.3.1 Уповноважена особа імпортера, який одержує наступну частину серії, може враховувати випробування і сертифікацію уповноваженою особою першої частини серії. При цьому уповноважена особа має гарантувати на підставі відповідних підтверджуючих даних, що обидві частини дійсно належать до тієї самої серії, що наступна частина транспортувалася за тих же умов, що і перша частина, і що випробувані зразки є репрезентативними для серії в цілому.
6.3.2 Умови параграфа 6.3.1 з найбільшою ймовірністю будуть виконані, якщо виробник з третьої країни і імпортер (імпортери) в EC/EEA належать до тієї самої організації, яка функціонує відповідно до корпоративної системи забезпечення якості. Якщо уповноважена особа не може гарантувати дотримання умов параграфа 6.3.1, то з кожною частиною серії слід поступати як з окремою серією.
6.3.3 Якщо різні частини серії випускаються за тією самою торговою ліцензією, то одна особа, як правило, уповноважена особа імпортера першої частини серії, має нести загальну відповідальність за забезпечення ведення протоколів імпортування всіх частин серії і за дослідження дистрибуції всіх частин серії в EC/EEA. Така особа повинна бути обізнана щодо всіх повідомлених проблем, пов'язаних з якістю будь-якої частини серії, і зобов'язана координувати будь-які необхідні дії, що стосуються таких проблем і їх рішення.
Це положення має бути гарантовано письмовою угодою між всіма імпортерами.
6.4 Місце відбору проб для випробувань в EC/EEA
6.4.1 Проби мають бути репрезентативні для серії і випробувані в EC/EEA. Щоб проби були репрезентативні для серії, переважно відібрати декілька проб під час процесу, здійснюваного в третій країні. Наприклад, проби для випробувань на стерильність краще всього відбирати протягом всієї операції з наповнення. Проте для того, щоб проби були репрезентативні для серії після зберігання і транспортування, деякі з них слід відбирати також після отримання серії в EC/EEA.
6.4.2 Якщо які-небудь проби відібрані в третій країні, то їх слід або перевозити за тих же умов, що і всю серію продукції, яку вони представляють, або, якщо їх пересилають окремо, необхідно довести, що проби все ще репрезентативні для серії, наприклад, за допомогою визначення умов зберігання і поставки і здійснення контролю за ними. Якщо уповноважена особа має намір покладатися на результати випробувань проб, відібраних в третій країні, то це має бути технічно обґрунтовано.
7 Випробування серій і випуск препаратів, імпортованих з третьої країни, з якою ЄС має угоду про взаємне визнання
7.1 Якщо в угоді не вказано інакше, то угода про взаємне визнання не виключає вимоги про сертифікацію уповноваженою особою в EC/EEA серії продукції перед випуском для продажу або поставки в межах EC/EEA. Проте згідно докладним положенням конкретної угоди Уповноважена особа імпортера може покластися на підтвердження виробника щодо того, що серія вироблена і випробувана відповідно до торгової ліцензії і GMP третьої країни і немає необхідності повторювати випробування в повному обсязі. Уповноважена особа може сертифікувати серію для випуску, якщо вона задоволена таким підтвердженням і переконана в тому, що транспортування серії здійснювалося при дотриманні необхідних умов, а її отримання і зберігання імпортером в EC/EEA відповідає положенням розділу 8.
7.2 Інші процедури, у тому числі процедури отримання і сертифікації частин серій в різні моменти часу та/або на різних дільницях, мають бути такими, як описано в розділі 6.
8 Звичайні обов'язки уповноваженої особи
8.1 Перед сертифікацією серії до її випуску уповноважена особа, керуючись наведеними вище положеннями, зобов'язана переконатися в дотриманні, як мінімум, таких вимог:
a) серія продукції і її виробництво відповідають положенням торгової ліцензії (включаючи ліцензію, що потрібна для імпорту, коли це необхідно);
b) виробництво здійснюється відповідно до належної виробничої практики або, у разі серії, імпортованої з третьої країни, - відповідно до норм належної виробничої практики, щонайменше, еквівалентних GMP ЄС;
c) основні процеси виробництва і випробувань валідовані; враховані реальні умови технологічного процесу і виробничі протоколи;
d) будь-які відхилення або заплановані зміни в технологічному процесі або контролі якості санкціоновані відповідальними особами відповідно до певної системи. Про будь-які зміни, що вимагають внесення зміни в торгову ліцензію або ліцензію на виробництво, повідомлений відповідний уповноважений орган і одержано його дозвіл на внесення такої зміни;
e) всі необхідні перевірки і випробування були виконані, включаючи будь-який додатковий відбір проб, інспекцію, випробування або перевірки, обумовлені відхиленнями або плановими змінами;
f) вся необхідна документація про виробництво і контроль якості складена і затверджена уповноваженим персоналом;
g) всі аудити проведені відповідно до вимог системи забезпечення якості;
h) крім того, уповноважена особа має враховувати всі інші відомі їй чинники, що мають відношення до якості серії.
Уповноважена особа може мати додаткові обов'язки згідно національному законодавству або адміністративним процедурам.
8.2 Уповноважена особа, яка підтверджує відповідність проміжної стадії виробництва, як описано в параграфі 4.3, має такі ж вказані вище обов'язки щодо цієї стадії, якщо в угоді між уповноваженими особами не встановлене інше.
8.3 Уповноважена особа зобов'язана актуалізувати свої знання і досвід з огляду на досягнення науково-технічного прогресу і враховувати зміни в управлінні якістю, що мають відношення до продукції, яку вона має сертифікувати.
8.4 Якщо уповноваженій особі потрібно сертифікувати серію продукції, тип якої є для неї незнайомим (наприклад, в зв'язку з тим що виробник, на якого працює уповноважена особа, ввів новий асортимент продукції, або така особа стала працювати на іншого виробника), то вона повинна, перш за все, гарантувати, що володіє відповідними знаннями і досвідом, необхідними для виконання цього обов'язку.
Відповідно до національних вимог на уповноважену особу може бути покладений обов'язок повідомляти уповноважені органи про таку зміну; це може потребувати оновлення ліцензії.
Певні слова і словосполучення в цьому додатку використовуються в певних значеннях, вказаних нижче. Також слід звертатися до глосарію в основній частині настанови.
Серія нерозфасованої продукції (bulk production batch)
Серія продукції, розмір якої вказаний в заявці на отримання торгової ліцензії, або яка готова до розфасовки в контейнери, або знаходиться в індивідуальних контейнерах і готова для комплектації остаточних пакувань (серія нерозфасованої продукції може, наприклад, складатися з великої кількості препарату в рідкій формі, одиниць твердих лікарських форм, таких як таблетки або капсули, або заповнених ампул).
Сертифікація серії готової продукції (certification of the finished product batch)
Посвідчення уповноваженою особою в реєстрі або рівноцінному документі, як встановлено в статті 51 Директиви 2001/83/EC і статті 55 Директиви 2001/82/EC, перед випуском серії для продажу або дистрибуції.
Заява, підписана на основі письмової домовленості з уповноваженою особою, відповідальною за сертифікацію серії готової продукції перед випуском, про те, що процес було проведено згідно з GMP і відповідною торговою ліцензією. Слова "підтверджувати" ("confirm") і "підтверджений" ("confirmed") мають таке ж значення.
Серія готової продукції (finished product batch)
Визначення серії готової продукції (при контролі готової продукції) наведено в частині 1, модулі 3, пункті 3.2.2.5 Директиви 2001/83/EC* і в частині 2, розділі F1 Директиви 2001/82/EC. В контексті цього додатку цей термін, зокрема, означає серію препарату в його остаточному пакуванні для випуску в продаж.
__________
* З поправками, внесеними Директивою 2003/63/EC від 25 червня 2003, що доповнює Директиву 2001/83/EC Європейського Парламенту та Ради ЄС щодо збірки правил Співтовариства стосовно лікарських засобів для людини (OJ L 159, 27.06.2003, р. 46).
Власник ліцензії на імпорт лікарських препаратів з третіх країн, що потрібна згідно статті 40.3 Директиви 2001/83/EC і статті 44.3 Директиви 2001/82/EC.
Угода про взаємне визнання (mutual recognition agreement - MRA)
"Відповідна угода" між ЄС і третьою країною-експортером, зазначена в статті 51(2) Директиви 2001/83/EC і статті 55(2) Директиви 2001/82/EC.
Уповноважена особа (qualified person)
Особа, зазначена в статті 48 Директиви 2001/83/EC і статті 52 Директиви 2001/82/EC.
1.1 Визначення терміну "випуск за параметрами" ("Parametric Release"), що використовується в цьому додатку, засноване на визначенні, запропонованому Європейською організацією з якості (European Organization for Quality): "Система випуску, яка дає гарантію, що продукція має необхідну якість, на підставі інформації, отриманої під час виробничого процесу, а також на підставі відповідності певним вимогам GMP, що стосуються випуску за параметрами".
1.2 Випуск за параметрами має відповідати основним вимогам GMP, відповідним додаткам і викладеним нижче правилам.
2.1 Визнано, що всеосяжний комплекс випробувань і контрольних операцій, що проводяться в процесі виробництва, може забезпечити більшу гарантію відповідності готової продукції специфікації, ніж випробування готової продукції.
2.2 Випуск за параметрами може бути санкціонований щодо деяких спеціальних параметрів як альтернатива рутинному випробуванню готової продукції. Санкціонувати випуск за параметрами, відмовляти в ньому чи анулювати дозвіл повинні спільно особи, які відповідають за оцінку продукції, разом з інспекторами з GMP.
3 Випуск за параметрами для стерильної продукції
3.1 У цьому додатку розглядається лише та сторона випуску за параметрами, яка стосується рутинного випуску готової продукції без проведення випробування на стерильність. Виключення випробування на стерильність є обґрунтованим лише за наявності даних, які доводять, що досягнуті заздалегідь визначені валідовані умови стерилізації.
3.2 Випробування на стерильність дає можливість виявити лише значні порушення в системі гарантування стерильності, що обумовлено статистичними обмеженнями методу.
3.3 Випуск за параметрами може бути санкціонований, якщо дані, які доводять правильність обробки серії, самі по собі дають достатню гарантію того, що розроблений і валідований для забезпечення стерильності продукції процес справді був здійснений.
3.4 На сьогодні випуск за параметрами може бути затверджений лише для препаратів, що піддають кінцевій стерилізації в остаточному первинному пакуванні.
3.5 Для випуску за параметрами можуть бути розглянуті методи стерилізації, що передбачають відповідно до вимог Європейської фармакопеї або Державної фармакопеї України або іншої відповідної фармакопеїN використання пари, сухого жару та іонізуючого випромінювання.
3.6 Малоймовірно, щоб випуск за параметрами міг бути визнаний придатним для абсолютно нового препарату, оскільки частину критеріїв прийнятності мають складати задовільні результати випробувань на стерильність протягом певного періоду. Можливі випадки, коли дані випробування на стерильність, вже наявні для інших препаратів, можна вважати достатніми для нового препарату, в який внесена лише незначна зміна з точки зору гарантії стерильності.
3.7 Слід проаналізувати систему гарантування стерильності, зосередивши увагу на оцінці ризику випуску продукції, що не стерилізована.
3.8 Попередній досвід виробництва має свідчити про належне дотримання виробником вимог GMP.
3.9 При оцінці відповідності вимогам GMP слід брати до уваги попередній досвід виробництва препаратів, які виявилися не стерильними, а також результати випробувань на стерильність препарату, що розглядається, разом із даними про препарати, що обробляються відповідно до тієї ж або аналогічної системи гарантування стерильності.
3.10 На дільниці виробництва та стерилізації, як правило, мають бути кваліфікований інженер, який має досвід роботи, пов'язаної із забезпеченням стерильності, та кваліфікований мікробіолог.
3.11 Відповідна розробка препарату та первинна валідація мають гарантувати, що за будь-яких умов цілісність системи буде збережена.
3.12 Система контролю змін має передбачати їх аналіз персоналом із забезпечення стерильності.
3.13 Має бути система контролю мікробіологічної контамінації препарату перед стерилізацією.
3.14 Слід виключити можливість плутанини між продукцією, що зазнала стерилізації, та нестерилізованою продукцією. Така гарантія може бути забезпечена за допомогою фізичного розподілу або валідованих електронних систем.
3.15 Протоколи стерилізації слід перевіряти на відповідність специфікації за допомогою не менш ніж двох незалежних систем контролю. Такий контроль можуть здійснювати дві людини або можна також використовувати валідовану комп'ютерну систему із залученням однієї людини.
3.16 Перед випуском кожної серії препарату слід додатково підтвердити, що:
- виконані всі планові роботи з технічного обслуговування і рутинні перевірки використовуваного стерилізатора;
- усі роботи з ремонту та модифікації затверджені інженером із забезпечення стерильності та мікробіологом;
- уся апаратура була прокалібрована;
- стерилізатор на поточний момент валідований щодо даного завантаження для обробки продукції.
3.17 Якщо виданий дозвіл на випуск за параметрами, рішення про випуск або відбракування серії мають ґрунтуватись на затверджених специфікаціях. Невідповідність специфікації для випуску за параметрами не можна визнати не дійсною при успішному випробуванні на стерильність.
1.1 Цей додаток до настанови з належної виробничої практики лікарських засобів (цієї Настанови з GMP) надає керівні вказівки щодо відбору і зберігання контрольних зразків вихідної сировини, пакувальних матеріалів або готової продукції і архівних зразків готової продукції.
1.2 Спеціальні вимоги відносно досліджуваних лікарських засобів представлені в додатку 13 до цієї настанови.
1.3 Цей додаток також містить керівні вказівки щодо відбору архівних зразків лікарських засобів, що паралельно імпортують/постачають.
2.1 Зразки зберігають з двома цілями; по-перше, щоб забезпечити зразок для аналітичних випробувань, і, по-друге, щоб забезпечити зразок повністю готової продукції. Зразки, таким чином, можуть бути поділені на дві категорії:
Контрольний зразок (Reference sample): зразок з серії вихідної сировини, пакувального матеріалу або готової продукції, який зберігають з метою аналізу при необхідності, що виникає протягом терміну зберігання серії, якої це стосується. Якщо дозволяє стабільність, слід зберігати контрольні зразки з критичних проміжних стадій (наприклад тих, що потребують аналітичних випробувань і видачі дозволу на випуск) або проміжних продуктів, які поставляють за межі контролю виробника.
Архівний зразок (Retention sample): зразок повністю упакованої одиниці з серії готової продукції. Його зберігають в цілях ідентифікації. Наприклад, протягом терміну зберігання серії, якої це стосується, може знадобитися показ зразка або пакування, маркування, листка-вкладиша (інструкції для медичного застосуванняN), номера серії, дати закінчення терміну придатності. Можуть бути виняткові обставини, коли ця вимога може бути дотримана без зберігання дублікатів зразків, наприклад, якщо невеликі серії упаковують для різних ринків або при виробництві дуже дорогих лікарських засобів.
Для готової продукції у багатьох випадках контрольні та архівні зразки будуть представлені однаково, тобто, як повністю упаковані одиниці. В таких випадках контрольні та архівні зразки слід розглядати як взаємозамінні.
2.2 У виробника, імпортера або на дільниці з видачі дозволу на випуск серії (як визначено в розділах 7 і 8 цього додатка) мають зберігатися контрольні та/або архівні зразки від кожної серії готової продукції, а у виробника - контрольні зразки від кожної серії вихідної сировини (окрім винятків - див. п. 3.2 цього додатка) та/або проміжної продукції. На кожній дільниці з пакування слід зберігати контрольні зразки від кожної серії первинних пакувальних матеріалів і друкованих матеріалів. Може бути прийнятною наявність друкованих матеріалів як частини контрольних та/або архівних зразків готової продукції.
2.3 Контрольні та/або архівні зразки є частиною протоколу серії готової продукції або вихідної сировини і можуть бути оцінені у випадку, наприклад, рекламацій щодо якості лікарської форми, запитів щодо відповідності реєстраційному досьє, запитів з приводу маркування/пакування або звіту з фармаконадзору.
2.4 Слід зберігати протоколи простежуваності зразків; вони мають бути доступні для огляду компетентними уповноваженими органами.
3.1 Контрольні та архівні зразки від кожної серії готової продукції слід зберігати щонайменше один рік після закінчення терміну придатності. Контрольний зразок має бути упакований в його первинне пакування або в пакування з того ж матеріалу, що і первинний контейнер, в якому препарат знаходиться на ринку.
3.2 За винятком випадків, коли чинним законодавством України передбачений більш тривалий термін, зразки вихідної сировини (окрім розчинників, газів або води, використовуваних у виробничому процесі) слід зберігати щонайменше два роки після випуску препарату. Цей період може бути скорочений, якщо термін стабільності матеріалу (речовини), як вказано у відповідній специфікації, менший. Пакувальні матеріали слід зберігати протягом терміну зберігання готової продукції, якої це стосується.
4 Кількість контрольних та архівних зразків
4.1 Контрольний зразок має бути достатнього розміру, який дозволяє проведення щонайменше двох повних аналітичних досліджень серії відповідно до документів реєстраційного досьє, оцінених і затверджених відповідним компетентним органом/органами. Якщо необхідний такий аналіз, то кожний раз при проведенні аналітичних випробувань слід використовувати нерозкриті пакування. Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обґрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.
4.2 Необхідно виконувати чинні вимоги щодо кількості контрольних зразків і, при необхідності, архівних зразків.
4.3 Контрольні зразки мають бути репрезентативними для серії вихідної сировини, проміжної продукції або готової продукції, з якої вони відібрані. Також можуть бути відібрані інші зразки для контролю самих напружених етапів процесу (наприклад, початку або кінця процесу). Якщо серію пакують за допомогою двох або більше окремих операцій з пакування, щонайменше, по одному архівному зразку має бути відібрано на кожній окремій пакувальній операції. Будь-яке запропоноване виключення цієї умови має бути обґрунтовано і узгоджено з компетентним уповноваженим органом.
4.4 Необхідно забезпечити, щоб всі необхідні аналітичні матеріали і обладнання були в наявності (або були легко доступні) для проведення всіх наведених в специфікації випробувань ще один рік після закінчення терміну придатності останньої виробленої серії.
5.1 Зберігати контрольні зразки готової продукції і діючих речовин слід відповідно до чинної версії настанови "Лікарські засоби. Належна практика зберігання" (Додаток 1 "Декларування умов зберігання").
5.2 Умови зберігання мають відповідати реєстраційному досьє (наприклад, зберігання при низькій температурі, якщо необхідно).
6.1 Якщо власник реєстраційного посвідчення не є одночасно юридичною особою, що представляє дільницю (дільниці), відповідальну(і) за випуск серії в Україні, обов'язок по відбору і зберіганню контрольних/архівних зразків має бути визначений в письмовій угоді між двома сторонами відповідно до розділу 7 частини 1 цієї настанови з належної виробничої практики. Це також стосується випадків, коли будь-яка діяльність з виробництва або випуску серії проводиться не на тій дільниці, що несе загальну відповідальність за серію на ринку України; в письмовій угоді мають бути визначені домовленості між кожною з дільниць щодо відбору і зберігання контрольних та архівних зразків.
6.2 Уповноважена особа, яка сертифікує серію для продажу, повинна гарантувати, що всі відповідні контрольні та архівні зразки доступні протягом відповідного часу. При необхідності всі угоди відносно такого доступу мають бути визначені в письмовій угоді.
6.3 Якщо більше однієї дільниці бере участь у виробництві готової продукції, наявність письмових угод є ключовою умовою для управління відбором і розташуванням контрольних та архівних зразків.
7 Контрольні зразки - загальні положення
7.1 Контрольні зразки існують в цілях аналізу, отже, вони мають бути легко доступні для лабораторії з валідованою методологією. Для вихідної сировини, що використовується для вироблених в Україні лікарських засобів, таким місцем зберігання зразків є початкова дільниця виробництва готової продукції. Для готових препаратів, вироблених в Україні, це є початкова дільниця виробництва.
7.2 Для готової продукції, виробленої в інших країнах:
7.2.1 Якщо є діюча угода про взаємне визнання (MRA), контрольні зразки можуть бути відібрані і зберігатися на дільниці виробника. Це має бути визначено в письмовій угоді (як вказано вище в розділі 6 цього додатка) між імпортером/дільницею з випуску серії і виробником, розташованим поза Україною.
7.2.2 Якщо не існує діючої угоди про взаємне визнання (MRA), контрольні зразки готових лікарських засобів слід відбирати і зберігати у уповноваженого виробника, розташованого в Україні. Ці зразки слід відбирати відповідно до письмової угоди (угод) між всіма сторонами, що мають відношення до справи. Ці зразки слід, переважно, зберігати в тому місці, де здійснюють випробування імпортованої продукції.
7.2.3 Контрольні зразки вихідної сировини і пакувальних матеріалів слід зберігати на тій ділянці, на якій вони використовуються при виробництві лікарського препарату.
8 Архівні зразки - загальні положення
8.1 Архівні зразки мають представляти серію готових лікарських засобів в тому вигляді, в якому вони постачаються дистриб'юторами в Україну і можуть знадобитися для аналізу з метою підтвердження нетехнічних характеристик для відповідності реєстраційному досьє або законодавчим положенням України. Отже, архівні зразки у будь-якому випадку мають знаходитися в Україні. Їх бажано зберігати на дільниці, де знаходиться Уповноважена особа, що сертифікує серію готової продукції.
8.2 Відповідно до п. 8.1 (див. вище), якщо є діюча угода про взаємне визнання (MRA) і контрольні зразки зберігаються у виробника, що знаходиться в країні поза Україною (див. п. 7.2.2 вище), окремі архівні зразки мають зберігатися в Україні згідно з чинним законодавствомN.
8.3 Архівні зразки слід зберігати в приміщеннях ліцензованого виробника з метою забезпечення швидкого доступу компетентного уповноваженого органу.
8.4 Якщо більш однієї виробничої дільниці в Україні беруть участь у виробництві/імпорті/пакуванні/випробуванні/видачі дозволу на випуск серії відповідного препарату, відповідальність за відбір і зберігання архівних зразків має бути визначена в письмовій(их) угоді(ах) між всіма сторонами, що беруть у цьому участь.
9 Контрольні та архівні зразки препаратів, що паралельно імпортують/постачають
9.1 Якщо вторинне пакування не розкривають, необхідно зберігати тільки пакувальний матеріал, оскільки ризику переплутування продукції не існує, або він незначний.
9.2 Якщо вторинне пакування розкривають, наприклад, для заміни картонної пачки або листка-вкладиша (інструкції для медичного застосуванняN), один контрольний зразок, що містить препарат, має бути відібраний після операції з пакування, оскільки існує ризик переплутування продукції під час процесу комплектування. Важливо мати нагоду швидко встановити, хто відповідальний у разі переплутування (початковий виробник або пакувальник препаратів, що паралельно імпортують), що може вплинути на масштаб відкликання продукції у такому випадку.
10 Контрольні та архівні зразки у разі припинення роботи виробника
10.1 Якщо виробник припиняє роботу, а ліцензія на виробництво припиняє дію, анулюється або припиняє існування, можливо, що на ринку залишаться багато серій лікарських засобів, виготовлених цим виробником, з терміном придатності, який ще не минув. Для тих серій, що залишаються на ринку, виробник повинен скласти детальні угоди для передачі контрольних та архівних зразків (а також відповідної документації з GMP) на уповноважену дільницю зі зберігання. Виробник має задовольнити компетентний уповноважений орган стосовно того, що угоди щодо зберігання є задовільними, а зразки, за необхідності, можуть бути легко доступні і проаналізовані.
10.2 Якщо виробника немає на місці для складання необхідних угод, це може бути делеговано іншому виробнику. Власник реєстраційного посвідчення несе відповідальність за таке делегування і за надання всієї необхідної інформації до компетентного уповноваженого органу. Крім того, власник реєстраційного посвідчення повинен консультуватися з компетентним уповноваженим органом України, на ринку якій знаходиться серія з неминулим терміном придатності, щодо придатності пропонованих угод відносно зберігання контрольних та архівних зразків.
10.3 Ці вимоги застосовні також у разі припинення роботи виробника, що знаходиться поза Україною. В таких випадках імпортер несе особливу відповідальність за забезпечення того, що задовільні угоди мають місце і що проведені консультації з компетентним(и) уповноваженим(и) органом/органами.
ПЕРЕЛІК
редакційних змін та доповнень*
__________
* Див. також розділ "Національний вступ".
До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами, прийнятими гармонізованими нормативними документами і конкретними потребами фармацевтичної промисловості України. Редакційні зміни і додаткову інформацію було долучено безпосередньо у пункти, до яких вони відносяться, позначено іншим шрифтом та літероюN.
До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:
- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів", а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення";
- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національні додатки "Перелік редакційних змін та доповнень" і "Бібліографія", які оформлені згідно з вимогами державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів"; ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію структурних елементів і правил Настанови з GMP ЄС;
- усі терміни та визначення понять (крім термінів, наведених в додатку 16 та документах частини III Настанови з GMP ЄС) приведено за абеткою у розділі "Терміни та визначення понять"; спочатку за абеткою наведені терміни, що містяться у глосаріях до частини I та деяких додатків Настанови з GMP ЄС, а також деякі терміни з інших документів; при цьому, за необхідністю, у примітках до окремих термінів зазначено додаток, якого стосується цей термін; потім окремо за абеткою наведені терміни, що містяться у глосарії до частини II Настанови з GMP ЄС. У п. 1 розділу "Терміни та визначення понять" спочатку за абеткою наведені терміни українською мовою, а за ними два терміна "ex vivo" та "in vivo" латиною;
- у цій настанові по всьому тексту (крім передмови до документа "EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use", інформаційних матеріалів у додатку 13 і додатка 16) замінили деякі слова і вирази, наприклад, "Member States" ("країни-учасниці"), "EC/EEA" ("Європейське Співтовариство / Європейська економічна зона"), "EEA", "EC" або "EU" ("Європейський Союз") замінили на "Україна"; "Marketing Authorisation" ("торгова ліцензія") - на "реєстраційне досьє" або "реєстраційне посвідчення" залежно від контексту, "Clinical Trial Authorisation" ("досьє клінічних випробувань") - на "досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань" і т.ін.;
- у цій настанові поряд з посиланнями на європейські документи, документи ICH і стандарти EN/ISO або замість них наведені посилання на гармонізовані з ними нормативні документи, прийняті в Україні. Наприклад, замість посилань на Настанову ICH Q10 наведені посилання на гармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011, замість "Європейська фармакопея" зазначено "Європейська фармакопея або Державна фармакопея України, або інша відповідна фармакопея". Це обумовлено тим, що Державна фармакопея України гармонізована з Європейською фармакопеєю, а встановлені в ній додаткові національні вимоги жорсткіші. Під словами "інша відповідна фармакопея" мається на увазі фармакопея держави ЄС або Фармакопея США;
- оскільки слово "контейнер" в Настанові з GMP ЄС залежно від контексту має різні значення (первинне пакування, тара, ємність, що контактує з медичним газом, і т.ін.), то при необхідності після слова "контейнер" в дужках давали відповідне пояснення або слово "контейнер" замінювали на інший відповідний термін. Наприклад, в п. 5.32 частини 1 вказано: "... матеріали точно зважені чи відміряні в чисті і належним чином марковані контейнери (тару)"; в п. 9.20 - 9.22, п. 9.31, п. 11.52 частини 2: "контейнери (пакування)";
- при посиланні на який-небудь пункт та/або розділ цієї настанови зазначали номер правила і додатково номер частини або додатка. Наприклад, в п. 5.29 Настанови з GMP ЄС вказано: ("see Chapter 5, item 13"); в цій настанові зазначено: " (див. п. 5.13 частини 1 цієї настанови)".
Повний перелік редакційних змін і доповнень з обґрунтуванням, при необхідності, наведено нижче.
Розділ "Терміни і визначення понять":
- при визначенні терміна "якість" в виносці додатково наведено визначення цього терміна з документа ICH Q6A;
- при визначенні терміна "виробник" замість посилання на статтю 40 Директиви 2001/83/EC наведено відповідне положення цієї статті;
- додатково зазначено, що термін "активний фармацевтичний інгредієнт" є синонімом терміна "діюча речовина" ("active substance");
- у визначенні терміна "радіоактивний лікарський засіб; радіофармацевтичний препарат" ("radiopharmaceutical") вилучено посилання на статтю 1(6) Директиви 2001/83/EC;
- у визначенні терміна "приготування" ("preparation"), що стосується додатка 3 до цієї настанови, замість слів "згідно з національною ліцензією" зазначено "згідно з чинним законодавством України";
- у визначенні терміна "уповноважена особа" ("Qualified person - QP"), зазначеного у додатку 3 до цієї настанови, замість посилання на Директиви 2001/83/EC та 2001/82/EC, а також додаток 16 тома 4 Eudralex наведено посилання на розділ 2 частини 1 цієї настанови та додаток 16 до неї;
- у визначенні терміна "медичний газ", що стосується додатка 6, при згадці терміна "лікарський засіб" замість посилання на Директиву 2001/83/EC наведено посилання на визначення терміна "лікарський засіб" у розділі "Терміни та визначення понять", оскільки визначення в обох документах ідентичні;
- щодо терміна "кріогенна посудина" ("cryogenic vessel") додатково зроблено примітку, де зазначено, що визначення 1 наведено у розділі "Glossary" Настанови з GMP ЄС, а визначення 2 - у додатку 6 до цієї настанови;
- у визначенні терміна "пересувна кріогенна ємність" ("mobile cryogenic vessel"), що стосується додатка 6, слова "в цьому додатку" замінено на слова "у додатку 6", оскільки термін з додатка 6 було винесено у розділ "Терміни та визначення понять" цієї настанови;
- щодо терміна "колектор" ("manifold") додатково зроблено примітку, де зазначено, що визначення 1 наведено у розділі "Glossary" Настанови з GMP ЄС, а визначення 2 - у додатку 6 до цієї настанови;
- у визначенні терміна "лікарські препарати, одержувані із донорської крові або плазми" ("medicinal product derived from human blood or plasma") замість посилання на Директиву 89/381/EC наведено визначення із статті 1(10) Директиви 2001/83/EC;
- у розділі "Терміни та визначення понять" додатково наведені: визначення терміна "матеріали" ("materials"), що застосовується в частині 1 цієї настанови та додатках до неї; терміна "досьє виробничої дільниці" ("site master file"), що застосовується в розділі 4 частини 1 цієї настанови, а його визначення наведено в документі PIC/S та Настанові СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011; терміни "лікарські засоби рослинного походження" ("herbal medicinal product"), "рослинні субстанції; рослинна сировина" ("herbal substances") і "рослинні препарати" ("herbal preparations") і їх визначення, наведені в настановах CPMP, EMEA і HMPC; термін "маркери" ("markers") і його визначення, наведене в документі ВООЗ і настановах EMEA і CPMP; терміни "межа, що вимагає вживання заходів" ("action limit"), "попереджувальна межа" ("alert limit"), "фасування поживних середовищ" ("media fill"), "ступінь гарантування стерильності; ступінь надійності стерилізації" ("sterility assurance level - SAL") і їх визначення, наведені в документі PIC/S;
- у зв'язку з переглядом додатка 7 і введенням нових термінів було виключено термін "рослинна сировина / рослинні ліки" ("crude plant / vegetable drug"), який був наведений в глосарії до Настанови з GMP ЄС;
- поряд з терміном "методики" ("procedures") додатково наведено термін-синонім "стандартні робочі методики (СРМ або SOPs" ("standard operational procedures - SOPs"); цей термін широко застосовується на підприємствах-виробниках лікарських засобів в Україні; крім того, цей термін застосовується в розділі 4 частини 1 цієї настанови та в додатках 13, 14 та 20 Настанови з GMP ЄС;
- при визначенні терміна "стерильність" (sterility) додатково наведено національну частину: "Стерильність - це відсутність живих організмів. Умови випробування на стерильність наведені в Європейській фармакопеї, Державній фармакопеї України або іншій відповідній фармакопеїN"; посилання на Державну фармакопею України та Європейську фармакопею наведені в розділі "Нормативні посилання";
- при визначенні терміна "виробник/імпортер досліджуваного лікарського засобу (manufacturer/importer of investigational medicinal product)" посилання на статтю 13.1 Директиви 2001/20/EC замінено посиланням на чинне законодавство України. У посиланні щодо терміна зазначено: "У додатку 13 до Настанови з GMP ЄС термін "виробник/імпортер досліджуваного лікарського засобу" має таке визначення: "Будь-яка особа, зайнята у діяльності, для якої потрібна ліцензія, зазначена у статті 13.1 Директиви 2001/20/EC";
- у зв'язку з переглядом розділу 1 частини 1 цієї настанови до розділу "Терміни та визначення понять" було додатково введено такі терміни та їх визначення: "фармацевтична система якості" (pharmaceutical quality system - PQS) [119] та "управління ризиками для якості" (quality risk management) [118];
- у зв'язку з переглядом розділу 7 частини 1 цієї настанови до розділу "Терміни та визначення понять" було додатково введено термін "зовнішні (аутсорсингові) роботи" (outsourced activities) та його визначення [119];
- у зв'язку з переглядом додатка 2 до розділу "Терміни та визначення понять" було введено нові терміни та їх визначення, наведені у розділі "Glossary to Annex 2" [117]. Терміни та їх визначення, що стосуються попередньої версії додатка 2 та входять до розділу "Glossary" Настанови з GMP ЄС, залишені. Визначення деяких нових термінів потребували таких змін:
• стосовно визначення термінів "active substance" ("діюча речовина") та "excipient" ("допоміжна речовина") у розділі "Glossary to Annex 2" [117] зазначено, що слід дивитися відповідно статтю 1(3a) та 1(3b) Директиви 2001/83/EC. Але такі статті відсутні, а в статті 1(3) наведено визначення терміна "substance" ("речовина"), що стосується речовин різного походження, у тому числі й біологічного. В зв'язку з вищезазначеним до п. 1 розділу "Терміни та визначення понять" додатково були введені такі терміни та їх визначення: "речовина" (substance) [124], "діюча речовина" (active substance) [117] та "допоміжна речовина" (excipient) з настанови CPMP/ICH/2736/99 corr (Q1A R) [122]. У визначенні терміна "діюча речовина" зазначено, що воно "поєднує визначення терміна "речовина" та визначення терміна "активний фармацевтичний інгредієнт". У примітці до визначення терміна "допоміжна речовина" указано, що "допоміжні речовини можуть бути різного походження; див. термін "речовина", наведений у п. 1 цього розділу". У примітках до всіх трьох термінів зазначено, що термін "речовина" та його визначення наведені у ст. 1(3) Директиви 2001/83/EC;
• у визначенні терміна "відповідальна особа" (Responsible Person) замість посилання на статтю 17 Директиви 2004/23/EC навели визначення з цієї статті, в якому слова "відповідна держава ЄС" замінили на "Україна", "відповідно до цієї Директиви та чинного законодавства держави ЄС" - на "відповідно до вимог GMP/GDP та чинного законодавства України", посилання на статті Директиви 2004/23/EC винесли в примітку, а замість них дали посилання на чинне законодавство України;
• у визначенні терміна "генетично модифікований організм - ГМО" (genetically modified organism - GMO) винесли в примітку посилання на статтю 2(2) Директиви 2001/18/EC, а навели визначення з цієї статті;
• у визначенні терміна "біологічний лікарський засіб" (biological medicinal product) замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на частину I додатка I до Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання на додаток I до Директиви 2003/63/EC (третій абзац пункту 3.2.1.1(b) частини I), звідкіля й навели визначення цього терміну. З визначення вилучили посилання на нормативні акти ЄС, а замість них навели відповідний текст з цих нормативних актів;
• у визначенні терміна "вихідні матеріали" (starting materials) замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на частину I додатка I до Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання на додаток I до Директиви 2003/63/EC (1-й та 2-й абзаци пункту 3.2.1.1(b) частини I), звідкіля й навели визначення цього терміну;
• у визначенні терміна "сировина" (raw materials) замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на частину I додатка I до Директиви 2001/83/EC в примітці навели посилання на додаток I до Директиви 2003/63/EC (четвертий абзац пункту 3.2.1.1(b) частини I), звідкіля й навели визначення цього терміну.
- оскільки частина 1 Настанови з GMP ЄС не має назви, частині 1 цієї настанови надано назву: "Основні вимоги до належної виробничої практики лікарських засобів";
- у розділі 1 термін "Marketing Authorisation" ("торгова ліцензія") замінено на слова "реєстраційне досьє" або "реєстраційне посвідчення" відповідно до контексту, а термін "Clinical Trial Authorisation" ("досьє клінічних випробувань") - на "досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань";
- у розділі 1 у виносці щодо назви підрозділу "фармацевтична система якості" поряд з посиланням Настанову ICH Q10 додатково наведено посилання на гармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011;
- в п. 1.2 замість посилання на Настанову ICH Q10 наведено посилання на Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 і зазначено, що вона гармонізована з Настановою ICH Q10;
- у розділі 1 оригінального документа [115] помилково було пропущено п. 1.4(xi), що мав відповідати п. 1.1(vi) попередньої версії цього документа; тому викладене в ньому положення, що готова продукція має бути правильно виготовлена і перевірена відповідно до встановлених методик, залишено у п. 1.4(xi);
- у розділі 1 оригінального документа [115] помилково два пункти, що містять різні положення, мають однаковий номер 1.4(xi), в зв'язку з чим пункт, що містить положення стосовно уповноваженої особи, дано під номером 1.4(xvi), а наступні пункти 1.4(xvi) та 1.4(xvii) - відповідно під номерами 1.4(xvii) та 1.4(xviii);
- у п. 1.9(v) додатково зазначено, що допоміжні речовиниN, що входять до складу готової продукції, мають відповідати реєстраційному досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань за своїм якісним і кількісним складом;
- у п. 1.9(vii) замість слів "with the requirements of the relevant authorisations" конкретно зазначено "відповідність вимогам реєстраційного досьє або досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань та ліцензії на виробництво". Замість слів "in accordance with annex 16" зазначено "згідно з чинним законодавством УкраїниN", а у виносці вказано, що додаток 16 в цій настанові є довідковим;
- у п. 1.9(viii) при посиланні на додаток 19 додатково зазначено "до цієї настанови", оскільки додаток 19 до цієї настанови гармонізовано з додатком 19 до Настанови з GMP ЄС;
- в п. 1.10(xi) розтлумачено скорочення HVAC - додатково у скобках зазначено: " (нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря)";
- в п. 1.13 замість посилання на Настанову ICH Q9 наведено посилання на гармонізовану з нею Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 "Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)";
- у п. 2.3 вилучено посилання на статтю 51 Директиви 2001/83/EC щодо службових обов'язків уповноваженої особи, а наведено посилання на п. 2.4, де ці обов'язки викладені;
- у п. 2.4 вилучено посилання на статтю 51 Директиви 2001/83/EC, а в посиланні у кінці сторінки зазначено: "В ЄС обов'язки уповноваженої особи наведено у статті 51 Директиви 2001/83/EC";
- у п. 2.4(a) "Європейський Союз" замінено на "Україну"; замість: "відповідно до директив та торгової ліцензії" зазначено: "відповідно до чинного законодавства та вимог реєстраційного досьє", а також вилучено посилання (2) на положення нормативно-правових актів ЄС, які не можуть бути застосовні в Україні;
- у п. 2.4(b) замість слів "зазначених у параграфі 1(b) статті 51" наведений текст цього параграфу, де зазначено замість "відповідно до торгової ліцензії" "відповідно до вимог реєстраційного досьє";
- у п. 2.4(c) замість посилання на статтю 51 наведено відповідний текст зі статті 51(3) Директиви 2001/83/EC;
- у п. 2.4 замість посилання на статтю 49 Директиви 2001/83/EC стосовно кваліфікаційних вимог до уповноваженої особи наведено посилання на чинне законодавство України;
- в п. 3.43 додатково розтлумачено поняття "іншої води"; зазначено (води очищеної, води для ін'єкцій)N;
- в п. "Вимоги до документації згідно GMP (за видами)" розділу 4 стосовно терміну "досьє виробничої дільниці" зроблена виноска "Див. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 "Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці", гармонізовану з документом PIC/S PE 008-4 [29] та документом ЄС [113]". Під документом ЄС слід розуміти нормативний документ "Explanatory Notes on the Preparation of a Site Master File" ("Пояснювальні вказівки щодо складання досьє виробничої дільниці"), який гармонізовано з документом РЕ 008-4 та прийнято Європейською Комісією [див. 113 в національному додатку "Бібліографія"];
- в п. 4.2 замість слів "Manufacturing Authorisation dossie" ("досьє ліцензії на виробництво") застосовані слова "документи для отримання ліцензії на виробництво" згідно з Ліцензійними умовами;
- в п. 4.13 додатково зазначено, що, при необхідності, мають бути специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію, як це передбачено у п. 4.15 частини 1 цієї настанови;
- в п. 4.17(b) та п. 4.19(b) розтлумачено поняття "сила дії" - додатково у скобках зазначено: " (активності, концентрації або маси лікарської речовини)";
- у примітці до п. 4.20 виключено скорочення "OOS", що означає "out-of-specification" ("невідповідність специфікації"), оскільки це скорочення більше не застосовується у цієї настанові;
- в п. 6.8 замість тексту: "... та принаймні п'ять років після сертифікації відповідно до статті 51 Директиви 2001/83/EC" зазначено: "... та принаймні п'ять років після сертифікації уповноваженою особою у встановленому порядку, зазначеному в п. 2.4(c) частини 1";
- в п. 6.15 замість тексту: "... Всі операції щодо проведення випробувань, описаних у торговій ліцензії ..." зазначено: "... Всі операції щодо проведення випробувань, описаних у відповідній документації реєстраційного досьє ...";
- у п. 6.27 щодо тексту: "... стандартизовані ICH умови для тривалого випробування стабільності" додатково зроблено виноску в кінці сторінки, де дано посилання на Настанову 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності, яка гармонізована з відповідними настановами ICH;
- у примітці до підрозділу "Принцип" розділу 7 замінено слова: "країни-учасниці" замінено на "Україна"; "щодо видачі торгової ліцензії" замінено на "щодо реєстрації лікарських засобів"; "постановами Співтовариства або національним законодавством" замінено на "нормативно-правовими актами України";
- у пунктах 7.2, 7.6, 7.8 та 7.14 слова "Marketing Authorisation" ("торгова ліцензія") замінено на слова "реєстраційне досьє", а в п 7.3 - на "реєстраційне посвідчення";
- у оригінальному документі [116] частина останнього речення у п. 7.4 "... in notably include:" ("... та особливо включати:") не має продовження, тому ці слова було вилучено;
- у підрозділі "Принцип" розділу 8 вилучено посилання на статтю 117 Директиви 2001/83/EC, а замість цього включені положення цієї статті: від 117(1)(a) до 117(1)(e) та 117(2);
- у підрозділі "Принцип" розділу 9 додатково зазначено, що самоінспекцію слід проводити з метою пропозиції також необхідних запобіжних дій;
- у п. 9.3 додатково зазначено, що звіти, зроблені під час самоінспекцій, мають містити за необхідності пропозиції запобіжних дій.
- розділ "Вступ" названо "Вступ до частини II Настанови з GMP ЄС №";
- у розділі "Вступ" частини 2 слова "Ця настанова" були замінені на слова "Настанова з належної виробничої практики активних фармацевтичних інгредієнтів" або частина 2 цієї настанови; в інших розділах та пунктах частини 2 при необхідності також замість слів "ця настанова" зазначено "частина 2 цієї настанови" або замість "розділ ..." - "розділ ... частини 2", або "п. ..." - "п. ... частини 2";
- у тексті п. 1.2 вилучені посилання на Директиви 2003/94/EC та 2002/98/EC, ці посилання зроблені у виносках;
- у п. 1.2 у тексті: "Розділ 19 частини 2 містить правила, які стосуються лише виробництва діючих речовин, що використовуються при виробництві досліджуваних лікарських препаратів. Однак слід зазначити, що у даному випадку хоча є такі рекомендації, законодавство ЄС не вимагає їх дотримання" слово "ЄС" замінено на "Україна", а у виносці у кінці сторінки зазначено, що теж саме стосується законодавства ЄС;
- у п. 1.2 останній абзац: "Словник спеціальних термінів у главі 20 частини II слід застосовувати тільки у контексті цієї частини II. Для деяких таких самих термінів вже наведено визначення у частині I Настанови з GMP, отже, їх слід застосовувати тільки у контексті частини I" було замінено на такий текст: "Терміни, вжиті в частині 2 цієї настанови, та визначення позначених ними понять, які наведені в п. 2 розділу "Терміни та визначення понять", слід застосовувати тільки у контексті частини 2 цієї настанови. Для деяких таких самих термінів, що були вжиті в частині 1 цієї настанови та додатках до неї, наведені визначення в п. 1 розділу "Терміни та визначення понять", отже, їх слід застосовувати тільки у контексті частини 1 цієї настанови та додатків";
- у п. 2.22(1), п. 6.73 та п. 7.32 поряд з терміном "компанія-виробник" застосований термін "підприємство-виробникN"; у п. 10.20 термін "підприємство-виробникN" застосований поряд з терміном "компанія";
- у п. 2.22(2) "Створення системи видачі дозволу на випуск (використанняN) або відбракування сировини, проміжної продукції, матеріалів для пакування та маркування" додатково зазначено "використання", оскільки випуск стосується продукції, що виробляється, а використання стосується матеріалів, що закуповуються підприємством-виробником; те ж саме стосується п. 4.14;
- у пп. 2.41, 2.50, 2.51 додатково поряд з коригувальними діями зазначені запобіжні дії;
- у п. 4.30, що містить таке положення: "Вода, що використовується у виробництві АФІ, має бути придатною для застосування відповідно до передбачуваного призначення", додатково зазначено: "Слід враховувати рекомендації Настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 "Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації"N". Ця настанова гармонізована з документом CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. "Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use" (London, May 2002) [37];
- у п. 4.31 при посиланні на настанови ВООЗ з якості питної води зроблено виноску, де зазначено: "Див. розділ "Нормативні посилання", а в цьому розділі наведені посилання на відповідні документи ВООЗ;
- у п. 9.45 зроблено уточнення про те, що контейнери та пачки - це первинне та вторинне пакуванняN;
- у п. 11.21 при посиланні на Настанову ICH Q6B зроблено виноску: "Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа"; посилання на зазначену настанову наведено в розділі "Нормативні посилання";
- у п. 11.56 при посиланні на документи ICH щодо стабільності додатково зазначена настанова МОЗ України щодо стабільності. У кінці сторінки зроблено виноску: "Рекомендується додатково користуватися відповідними настановами (див. розділ "Нормативні посилання")"; бібліографічне описання зазначених настанов ICH та МОЗ України щодо стабільності наведено в розділі "Нормативні посилання";
- у п. 12.80 замість слів "relevant pharmacopoeia" зазначено "Державної фармакопеї України, Європейської фармакопеї або іншої відповідної фармакопеїN";
- у тексті п. 12.81 додатково наведено національну частину: "Валідацію методів слід проводити з урахуванням характеристик, наведених у настановах ICH з валідації аналітичних методів або у Державній фармакопеї України (перше видання, доповнення 2) N", у кінці сторінки зроблено виноску: "Рекомендується додатково користуватися Настановою CPMP/ICH/381/95, що поєднала настанови ICH Q2A та Q2B, а також гармонізованою з ними загальною статтею 2.2.N.2 "Валідація аналітичних методик і випробувань" Доповнення 2 до першого видання Державної фармакопеї України"; посилання на зазначені настанови та Додаток 2 до Державної фармакопеї України наведені в розділі "Нормативні посилання";
- при посиланні на Настанову ICH Q5A у п. 18.16 та п. 18.50, а також на Настанову ICH Q5D у п. 18.24 у кінці відповідних сторінок зроблені виноски: "Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа"; посилання на зазначені настанови наведені в розділі "Нормативні посилання".
- в частині 3 наведені посилання на 4 настанови, прийняті МОЗ України:
• СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці
• СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)
• СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10)
• СТ-Н МОЗУ 42-4.4:2011 Лікарські засоби. Міжнародні гармонізовані вимоги щодо сертифікації серії.
В примітках зазначено, що кожна з цих настанов гармонізована з відповідним нормативним документом, який включено до частини III Настанови з GMP ЄС.
- в додатках були додатково пронумеровані таблиці (з вказівкою номера додатка і номера таблиці в цьому додатку), а примітки до таблиць дані у складі таблиць відповідно до прийнятої практики стандартизації;
- при посиланнях в тексті додатків на конкретні правила поряд з номером пункту указували додатково номер додатка, наприклад "див. пункти 28 - 30 додатка 1 до цієї настанови".
- у примітці до розділу "Принцип" додатково поряд зі стандартами EN/ISO указані стандарти ДСТУ ISO, що ідентичні відповідним стандартам ISO. У кінці сторінки зроблено виноску: "Див. розділи "Нормативні посилання" та "Бібліографія", які містять посилання на деякі з зазначених стандартів";
- у пунктах 4 і 5 додатково до стандарту EN ISO 14644-1 зазначено стандарт ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004, який введено в Україні і гармонізовано зі стандартом ISO 14644-1:1999;
- в п. 83 додатка 1 зазначено: "Європейської фармакопеї, Державної фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеїN";
- до заголовка розділу "Закінчення процесу виробництва стерильної продукції" додатка 1 в кінці сторінки зроблено виноску: "Положення про закупорювання флаконів з ліофілізованою продукцією в ЄС введено в дію з 1 березня 2009 р. з умовою їх впровадження в ЄС до 1 березня 2010 р.".
- з назви додатка 2 вилучені слова "для людини", оскільки вся настанова поширюється тільки на виробництво лікарських засобів для людини;
- слова "biological active substances and medicinal products" перекладали як "біологічні діючі речовини та біологічні лікарські препарати", щоб підкреслити, що визначення "біологічні" розповсюджується як на діючі речовини, так і на лікарські препарати;
- щоб полегшити сприйняття інформації, у додатку 2 замість скорочень (акронімів) наведені відповідні їм терміни з вказівкою при необхідності в дужках акроніму (див. розділи "Терміни та визначення понять" й "Познаки та скорочення";
- у розділі "Сфера застосування" вилучені посилання на директиви ЄС, інформацію про ці директиви наведено у виносках в кінці сторінки. Зазначено, що рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з цими положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів;
- у розділі "Сфера застосування" замінені слова: "законодавство" ("legislation") - на "чинне законодавство", "регіональні та національні вимоги" - на "чинні національні вимоги", "національне законодавство" - на "чинне національне законодавство України";
- у розділі "Сфера застосування" стосовно таблиці 2.1 внесено такі редакційні зміни:
• замість слів "людського походження" зазначено "донорського походження";
• замість скорочень (акронімів) наведені відповідні терміни, зазначені в розділі "Терміни та визначення понять", в зв'язку з чим вилучено примітку до таблиці 2.1: "See Glossary for explanation of acronyms" ("Дивись глосарій для пояснення акронімів");
• у виносці 3 замість посилання на документ EMEA/HPMC/246816/2005 дано посилання на Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 "Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження" та зазначено, що вона гармонізована з документом EMEA/HPMC/246816/2005 "Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin";
• у виносці 6 при посиланні на Директиву 2004/23/EC додатково зазначено, що її вимоги розповсюджуються на ЄС, та указано номер посилання [123] на цю директиву у додатку "Бібліографія";
- у розділі "Принцип" замість слів та акронімів "Marketing Authorisation (MA)" й "Clinical Trial Authorisation (CTA)" відповідно зазначено "реєстраційне досьє" й "досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань";
- у розділі "Принцип" замість слів "... CHMP guidance documents" зазначено "... відповідними нормативними документами, зокрема, настановою CPMP/BWP/268/95 "Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses". При цьому у виносці указано, що рекомендується користуватися цією настановою, а також іншими відповідними нормативними документами (див. розділ "Нормативні посилання" та додаток "Бібліографія") до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних документів;
- у розділі "Принцип" вилучені посилання на директиви ЄС, а до речень, з яких їх вилучили в кінці сторінки зроблені виноски з посиланнями на ці директиви. У виносках указано, що рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів;
- у розділі "Принцип" при посиланні на нормативний документ "Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy (TSE) Agents via Human and Veterinary Medicinal Products" зроблено виноску, в якій зазначено, що рекомендується користуватися чинною версією цієї настанови, якщо в Україні відсутній гармонізований з нею нормативний документ. На цей час чинним э документ EMA/410/01 Rev. 3 [97]. Загальний текст 5.2.8 "Мінімізація ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії тварин через лікарські засоби для застосування людиною й у ветеринарії", наведений у Державній фармакопеї України (доповнення 3), гармонізовано з попередньою версією 2;
- у п. 6 замість слів "... sections of Annex I to EudraLex, Volume 4" зазначено "... пунктах додатка 1 до цієї настанови";
- у п. 17 замість слів "регіональних регуляторних вимог" зазначено "встановлених регуляторних вимог";
- у п. 21 замість слів "вимог монографії PhEur" зазначено "вимог загального тексту 5.2.2 Європейської фармакопеї та/або Державної фармакопеї УкраїниN";
- у п. 23 вилучено посилання на Директиву 86/609/EEC, а замість цього у кінці сторінки зроблено виноску, де зазначено: "Додаток 2 до цієї настанови не встановлює загальних вимог щодо помешкань для тварин, догляду і карантину. В ЄС такі загальні вимоги визначені в Директиві 86/609/EEC, а також у Директиві 2003/65/EC (див. розділ "Нормативні посилання" цієї настанови). Рекомендується дотримуватись вимог, встановлених в зазначених директивах до прийняття в Україні відповідних нормативно-правових актів та нормативних документів";
- у виносці до п. 28 стосовно статті 15 Постанови (EC) № 1394/2007 додатково зазначено: "(див. [129] у додатку "Бібліографія")";
- у виносці до п. 28 стосовно документа ENTR/F/2/SFdn D (2009) 35810 "Detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinal Products" додатково дано його порядковий номер [130] у національному додатку "Бібліографія", а також зазначено, що рекомендується користуватися цим документом до прийняття в Україні гармонізованого з ним нормативного документа;
- у п. 28 вилучено посилання на Директиви EC, а замість цього у кінці сторінки зроблено виноски, де зазначено, що рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів;
- у п. 31 замість слів "Part I and Annex 8" та "Part II" відповідно зазначено "частина 1 цієї настанови та додаток 8 до неї" та "частина 2 цієї настанови";
- у п. 33 замість слів "Annex I" зазначено "додаток 1 до цієї настанови";
- у п. 33, п. 35, п. 40, п. 2 розділу B3, п. 4 розділу B7, п. 1 розділу B9 замість акронімів "MA" (Marketing Authorisation) й "CTA" (Clinical Trial Authorisation) відповідно зазначено "реєстраційне досьє" й "досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань";
- у п. 36 замість посилань на директиви ЄС наведено посилання на чинне законодавства УкраїниN, а у виносках вказані відповідні директиви та зазначено, що рекомендується додатково користуватися положеннями цих директив до прийняття в Україні гармонізованих з їх положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів;
- у п. 36 замість акроніму "RP" (Responsible Person) та "MA" (Marketing Authorisation) відповідно зазначено "відповідальна особа" й "реєстраційне посвідчення";
- у виносці до п. 37, що стосується генної терапії, замість помилкового посилання на Директиву 2001/83/EC дано посилання на Директиву 2003/63/EC;
- у п. 37 замість акроніму "MCB" (master cell bank) зазначено "головний банк клітин (MCB)";
- у п. 38 замість слів "контроль на відповідність Директиві 2004/23" зазначено "контроль за дотриманням вимог чинного законодавства України щодо якості та безпеки стосовно донорства, одержання, випробування, обробки, консервування, зберігання та дистрибуції тканин та клітин людиниN, тобто того, що регламентує Директива 2004/23/EC. У виносці додатково зазначено, що ці вимоги в ЄС встановлено Директивою 2004/23/EC [123], і що рекомендується додатково користуватися положеннями цієї директиви до прийняття в Україні гармонізованих з її положеннями нормативних документів або нормативно-правових актів;
- у п. 41 замість посилання на вимоги PhEur монографії 2005:153 "Vaccines for human use" зазначено "... вимог чинної загальної монографії "Vaccines for human use" Європейської фармакопеї або гармонізованої з нею монографії "Вакцини для застосування людиною" Державної фармакопеї УкраїниN";
- у п. 50 та 59, а також у першому абзаці розділу B1, п. 1, п. 9, п. 12(b) розділу B9, замість акроніму "QRM" (Quality Risk Management) зазначено "управління ризиками для якості";
- у п. 60 замість слів "Annex 12 to EudraLex, Volume 4" зазначено "додаток 12 до цієї настанови";
- у виносці до п. 63 замість помилкового посилання на Постанову (ЄС) № 1349/2007 дано посилання на Постанову (ЄС) № 1394/2007 та додатково зазначено: "(Див. [129] у національному додатку "Бібліографія")";
- у п. 70 у реченні "Слід здійснювати безперервну оцінку ефективності системи забезпечення якості" слова "забезпечення якості" замінили на слова "управління якістю" згідно з розділом 1 частини 1 цієї настанови;
- у виносці до назви розділу B1 замість слів "Див. також вимоги монографії 0333 PhEur" зазначено "Див. також вимоги чинної монографії "Heparin sodium" Європейської фармакопеї або гармонізованої з нею монографії "Гепарин натрію" Державної фармакопеї УкраїниN";
- у першому абзаці розділу B1 крім посилання на монографії Європейської фармакопеї додатково наведене посилання на гармонізовані з ними монографії Державної фармакопеї України;
- у виносці стосовно слова "простежуваність" у першому абзаці розділу B1 замість слів "See Chapter 5 in EudraLex, Volume 4" зазначено "Див. розділ 5 частини 1 цієї настанови";
- у п. 3 розділу B1 замість скорочень "EU GMP" зазначено "настанова з GMP";
- у п. 7 розділу B1 наведено позначення та повну назву настанови EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009 "Guideline on xenogenic cell-based medicinal products", а також переклад назви українською мовою ("Настанова щодо лікарських препаратів на основі ксеногенних клітин"). Виключено позначення цієї настанови з виноски, де додатково зазначено, що рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа;
- у п. 1 розділу B8 замість "Part A" (частина A) зазначено "частина A цього додатка";
- у п. 5 розділу B8 замість посилання на настанову "Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin" HMPC наведено посилання на Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 "Лікарські засоби. Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження"N. У виносці вилучено позначення європейської настанови та зазначено, що ця настанова є гармонізованою з документом EMEA/HMPC/246816/2005 "Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin";
- у першому абзаці розділу B9 замість помилкового посилання в оригінальному документі [117] на пункт 2.1 частини IV додатка до Директиви 2001/83/EC, що мовби містить визначення терміна "лікарський препарат для генної терапії", наведено визначення цього терміна, а в виносці зазначено, що це визначення міститься у пункті 1 частини IV додатка до Директиви 2003/63/EC (див. [125] у національному додатку "Бібліографія");
- у розділах B9 та B10 замість акроніму "GT" (gene therapy) зазначено "генна терапія";
- у другому абзаці розділу B9 замість слів "розділу B10 частини B" зазначено "розділу B10 частини B цього додатка";
- у п. 12.b) розділу B10 замість слів "пункт 10 частини A" зазначено "п. 10 частини A цього додатка";
- у першому абзаці розділу B10 замість такого тексту: "У п. 2.2 частини IV додатка до Директиви 2001/83/EC міститься визначення лікарських препаратів для терапії соматичними клітинами (SCT), а визначення лікарських препаратів тканинної інженерії надано у ст. 2(1)(b) Постанови (ЄС) 1394/2007 Європейського Парламенту та Ради ЄС від 13 листопада 2007 р. щодо високотехнологічних лікарських препаратів, що доповнює Директиву 2001/83/EC та Постанову (EC) 726/2004" наведено відповідні визначення. Стосовно визначення лікарських препаратів для терапії соматичними клітинами (SCT) у виносці зазначено, що це визначення міститься у пункті 2 частини IV додатка до Директиви 2003/63/EC (див. [125] у національному додатку "Бібліографія"), оскільки в оригінальному документі [117] помилково вказана Директива 2001/83/EC. Щодо визначення лікарських препаратів тканинної інженерії у виносці зазначено, що це визначення міститься у пункті 2(1)(b) Постанови (ЄС) 1394/2007 [129];
- у розділі B10 (абзац 4) замість слів "у розділі B9" зазначено "у розділі B9 частини B цього додатка".
- в примітці до розділу "Принцип" та в п. 33 слова "національна вимога" замінено на слова "чинне законодавство України";
- в пунктах 6 та 25 замість посилання на додаток 1 тому 4 Eudralex дано посилання на додаток 1 до цієї настанови;
- в п. 8 замість посилання на додаток 13 тому 4 Eudralex дано посилання на додаток 13 до цієї настанови;
- в п. 35 замість посилання на додаток 11 тому 4 Eudralex дано посилання на додаток 11 до цієї настанови;
- вилучено розділ "Glossary", а терміни з визначеннями понять приведено за абеткою у п. 1 розділу "Терміни та визначення понять".
- у розділі "Принцип" замість посилання на документ EMEA/HMPC/246816/2005 "Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for Starting Materials of Herbal Origin", наведено посилання на Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2012 "Лікарські засоби. Належна практика культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження", гармонізованої з цим документом;
- у розділі "Принцип" при згадці терміна "лікарський засіб" замість посилання на Директиву 2001/83/EC наведено посилання на визначення терміна "лікарський засіб" у розділі "Терміни та визначення понять", оскільки визначення в обох документах ідентичні; крім того, замість посилання на вимоги цієї директиви стосовно медичних газів дано посилання на вимоги чинного законодавства України стосовно лікарських засобів;
- в пунктах 16 та 44 при посиланні на Настанову CPMP/QWP/1719/00 зроблено виноску: "Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа";
- вилучено розділ "Glossary", а терміни з визначеннями понять приведено за абеткою у п. 1 розділу "Терміни та визначення понять".
- в п. "Принцип" при згадці настанови HMPC приведена виноска: "Рекомендується додатково користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа";
- в п. "Принцип" додатково зроблено примітку, де зазначено, що цей додаток в ЄС введено в дію з 1 вересня 2009 р.;
- таблиця, приведена в додатку 7, дана під номером 7.1;
- слова "торгова ліцензія/реєстрація" і "досьє торгової ліцензії" замінені на термін "реєстраційне досьє";
- в пунктах 8, 14 і 16 при згадці Європейської фармакопеї вказано: "Європейська фармакопея, Державна фармакопея України чи інша відповідна фармакопеяN";
- в п. 16 при згадці настанов з якості у виносці вказано: "Див. настанови CPMP/QWP/2819/00 и CPMP/QWP/2820/00 в розділі "Нормативні посилання". Рекомендується додатково користуватися зазначеними настановами до прийняття в Україні гармонізованих с ними нормативних документів".
- у розділі "Принцип" зазначено: "При виробництві рідин, кремів, мазей та інших м'яких лікарських засобівN існує особливо великий ризик мікробної та іншої контамінації", тобто додатково зазначені "інші м'які лікарські засоби", до яких крім кремів та мазей згідно з Європейською фармакопеєю та Державною фармакопеєю України відносять ще, наприклад, гелі, пасти тощо;
- у розділі "Принцип" додатково наведено національний текст: "М'які лікарські засоби мають специфічні реологічні властивості і у більшості випадків є гетерогенними дисперсними системами. Тому особливу увагу слід приділяти правильному веденню технологічного процесу, обладнанню, що застосовується, і температурним режимам зберігання продукції, щоб уникнути неоднорідності через нерівномірний розподіл компонентів, утворення газових емульсій, дестабілізації дисперсних системN". Тобто додаток 9 додатково звертає увагу виробників на специфічні властивості м'яких лікарських засобів і пов'язаний із цим ризик для якості продукції;
- у п. 4, що містить положення стосовно встановлення та контролювання якості використовуваної води щодо хімічної і мікробіологічної чистоти, додатково зазначено: "Слід враховувати рекомендації Настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 "Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації"N". Ця настанова гармонізована з документом CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. "Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use" (London, May 2002) [37];
- у п. 9 зазначено: "Якщо нерозфасовану продукцію негайно не фасуютьN, а готову продукцію негайно не пакують, то слід встановити максимальні терміни й умови їх зберігання і суворо їх дотримуватись", тобто додатково зазначена необхідність установлювати термін зберігання нерозфасованої продукції, якщо її негайно не фасують. Ця вимога пов'язана з ризиками, які створюються для рідких та м'яких лікарських засобів у нерозфасованому стані при неналежних умовах зберігання; крім того, це правило відповідає вимогам додатка 1 до Директиви 2003/63/EC.
- у розділі "Принцип" додатково зазначено, що дуже важливо забезпечити у разі подвійного наповнення точну масу кожної дози, оскільки обопільні відхилення можуть суттєво негативно вплинути на кількісний вміст діючої (діючих) речовини (речовин) в дозі;
- у п. 1 замість речення "На сьогодні існують два поширених методи виробництва та наповнення ..." зазначено "Раніше існувалиN два поширених методи виробництва та наповнення ...". Описані у п. 1 додатка 10 Настанови з GMP ЄС та в попередніх версіях цієї настанови методи виробництва і наповнення дозованих аерозольних препаратів під тиском для інгаляцій не відповідають сучасному технічному рівню, оскільки розраховані на використання двох екологічно небезпечних пропелентів: хладону 11, що має високу температуру кипіння, та хладону 12 з низькою температурою кипіння. На сьогодні замість хладону 11 використовують, як правило, етанол безводний або етанол (96%), а замість хладону 12 - екологічно безпечні пропеленти (наприклад, пропелент HFC-134a), що мають низькі температури кипіння. Етанол може зовсім не входити до складу препаратів. У зв'язку з цим методи виробництва і наповнення дозованих аерозольних препаратів під тиском для інгаляцій змінилися. Тому у п. 1 додатка 10 додатково описані сучасні технології;
- у п. 3 додатково визначені такі об'єкти виробничого контролю, як температура та відносна вологість повітря; зазначено, що вони мають бути визначеними і їх слід підтримувати й контролювати;
- у п. 4 додатково указано на такі фактори ризиків для якості препаратів, як речовини, що виділяються або екстрагуються в стресових умовах з матеріалів дозуючих клапанів;
- додатково у п. 10 введено положення, де вказано на залежність показників якості дозованих препаратів для інгаляцій під тиском, що регламентуються сучасними фармакопейними та регуляторними вимогами, від технологічного процесу, а також якості дозуючих клапанів і насадок-інгаляторів.
- вилучено розділ "Glossary", а терміни з визначеннями понять приведено за абеткою у п. 1 розділу "Терміни та визначення понять".
- у примітці та п. 9 замість тексту: "Власник торгової ліцензії або заявник на препарат, обробка якого включає випромінювання, також має користуватися вказівками, що наведені в настанові Committee Proprietary Medicinal Products ..." зазначено: "Якщо при виробництві лікарських засобів використовують іонізуюче випромінювання, то рекомендується користуватися настановою CPMP ...";
- у примітці та п. 9 додатка 12 щодо настанови CPMP "The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products" зроблено виноски у кінці відповідних сторінок: "Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання")". Відповідне посилання на цю настанову зроблено в розділі "Нормативні посилання";
- в п. 3 та п. 46 слова "торгова ліцензія" замінено на "реєстраційне досьє", а у п. 33 та п. 44 - на "реєстраційне посвідчення".
- вилучено розділ "Glossary", а терміни з визначеннями понять приведено за абеткою у розділі "Терміни та визначення понять";
- у розділі "Принцип" замість посилання на том IV "The Rules Governing Medicinal Products in the European Union", де розміщено Настанову з GMP ЄС, наведено посилання на цю настанову, оскільки вона гармонізована з Настановою з GMP ЄС;
- у розділі "Принцип" вилучено посилання на Європейську Комісію стосовно публікації настанов, оскільки такі настанови можуть бути опубліковані також ICH або введені МОЗ України (гармонізовані настанови);
- у примітках до розділу "Принцип" посилання на ст. 13(1) Директиви 2001/20/EC та ст. 9(1) Директиви 2005/28/EC замінено на посилання на чинне законодавство України. Замість посилання на ст. 9(2) Директиви 2005/28/EC наведено текст цієї статті, а в виносці зазначено: "В ЄС ці умови встановлені у ст. 9(2) Директиви 2005/28/EC". Крім того, в виносці щодо недосліджуваного лікарського засобу та настанови "Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other Medicinal Products used in Clinical Trials" додатково зазначено: "Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання")";
- у виносці до п. 7 щодо настанови CHMP "Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials" додатково зазначено: "Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа (див. розділ "Нормативні посилання")";
- у п. 9 замість посилання на глосарій зазначено: "(див. розділ "Терміни та визначення понять")";
- у п. 14 замість тексту: "Протоколи виробництва серії слід зберігати як мінімум протягом терміну, зазначеного в Директиві 2003/94/EC" зазначено "Протоколи виробництва серії слід зберігати не менше 5 років після завершення або офіційного припинення останнього клінічного випробування, при проведенні якого була використана ця серія", тобто зазначено термін, наведений у ст. 9 Директиви 2003/94/EC, а у виносці зазначено: "Ці вимоги встановлено у ст. 9 Директиви 2003/94/EC";
- у п. 17 при посиланні на настанови з біотехнології додатково зроблено виноску: "Див. розділ "Нормативні посилання" та національний додаток "Бібліографія";
- у п. 26 замість посилання на Директиву 2003/94/EC щодо вимог до маркування досліджуваних лікарських засобів наведено відповідний текст ст. 15 Директиви 2003/94/EC, а у виносці зазначено: "Ці вимоги встановлено у ст. 15 Директиви 2003/94/EC";
- у п. 26(g), п. 32, п. 36 та таблиці 13.1 поряд з листком-вкладишем зазначена інструкція для медичного застосуванняN;
- у п. 32 замість посилання на статтю 14 Директиви 2001/20/EC щодо умов маркування на оригінальному контейнері було наведено ці умови; при цьому замість посилань на Директиву 65/65/EEC та Директиву 75/319/EEC зазначено: "згідно з чинним законодавством"; крім того, замість слів: "... зазначених у ліцензії" вказано: "... зазначених в листку-вкладиші або інструкції для медичного застосуванняN, що затверджено при реєстрації", а у виносці вказано: "Ці умови встановлено у ст. 14 Директиви 2001/20/EC";
- у п. 35 замість посилання на статтю 9(2) Директиви 2001/20/EC наведена вимога цієї статті: "Контроль якості необхідно здійснювати ... згідно з інформацією, наданою спонсором до компетентного уповноваженого органу при запиті дозволу на проведення клінічного випробування", а в виносці зазначено: "В ЄС ці вимоги встановлено в ст. 9(2) Директиви 2001/20/EC";
- в п. 38 замість посилання на статтю 13.3 Директиви 2001/20/EC зазначено: "... належне проведення контролю якості, а також дотримання вимог належної виробничої практики, викладених в цій настанові, та вимог цього додатка", а в виносці наведено: "В ЄС вимоги до видачі дозволу на випуск досліджуваних лікарських засобів уповноваженою особою викладені в ст. 13.3 Директиви 2001/20/EC";
- в п. 39 "ЄС" замінено на "Україна", а "третя країна" - на "інша країна";
- в п. 39 посилання на вимоги статей 13.3(a), 13.3(b) та 13.3(c) Директиви 2001/20/EC замінено текстом відповідних положень, а в виносках зазначено: "Див. ст. ... Директиви 2001/20/EC"; при цьому посилання на ст. 9(2) Директиви 2001/20/EC, наведені у статтях 13.3(a), 13.3(b) та 13.3(c) Директиви 2001/20/EC, замінені на відповідний текст цієї директиви;
- в п. 39(b) замість посилання на ст. 80(b) Директиви 2001/83/EC зазначено: "Препарат ... поставляється ліцензованим виробником або дистриб'ютором";
- в п. 40 "ЄС" замінено на "Україна"; посилання на ст. 9(2) Директиви 2001/20/EC замінено на відповідний текст цієї директиви, а в виносці зазначено: "Див. ст. 9(2) Директиви 2001/20/EC";
- у п. 44 замість посилання на ст. 9 Директиви 2001/20/EC зазначено: "... після дотримання вимог чинного законодавства ...", а в виносці зазначено: "В ЄС це регулюється Директивою 2001/20/EC (ст. 9)";
- у п. 41 замість посилання на додаток 16 до Настанови з GMP ЄС зазначено: "... необхідно дотримуватись вимог чинного законодавства України ...", а в виносці наведено: "В ЄС цей порядок зазначений у додатку 16 до Настанови з GMP ЄС";
- у додатку 13 замість номерів таблиць 1 та 2 застосовано номери 13.1 та 13.2 згідно з ДСТУ 1.5:2003;
- оскільки текст додатка 13 містить всі необхідні положення щодо видачі дозволу на випуск серії досліджуваного лікарського препарату, які внаслідок заміни посилань на директиви ЄС текстом з цих директив не можуть бути представлені у вигляді таблиці, таблиця 13.2 наведена тільки як довідкова; вона містить лише інформаційний матеріал щодо процедури видачі дозволу на випуск серії досліджуваного лікарського препарату в ЄС, а посилання на цю таблицю з тексту додатка 13 вилучене; у табл. 13.2 додатково розшифроване скорочення MRA (Угода про взаємне визнання (Mutual Recognition Agreement - MRA)) та скорочення "МА" замінено на термін "торгова ліцензія" (marketing authorisation - MA);
- доповнення 3 наведено тільки як довідкове, оскільки призначено тільки для держав ЄС; це доповнення дано під номером 13.3, що враховує номер додатка 13.
- у додатку 14 замість терміна "людська кров або плазма" застосовано термін "донорська кров або плазма", що пов'язано з його застосуванням у відповідному чинному законодавстві України;
- передмову до додатка 14 "Manufacture of Medicinal Products Derived from Human Blood or Plasma" Настанови з GMP ЄС дано у виносці в кінці сторінки як довідкову інформацію;
- усі терміни та визначення понять, наведені у розділі "Glossary" додатка 14 Настанови з GMP ЄС, приведено за абеткою у п. 1 розділу "Терміни та визначення понять";
- у визначеннях термінів: кров (blood), компонент крові (blood component), установа із взяття/випробування крові (blood establishment), препарати крові (blood products), лікарські препарати, одержувані з донорської крові або плазми (medicinal products derived from human blood or human plasma), основне досьє щодо плазми (Plasma Master File - PMF), обробка (processing) - вилучені посилання на директиви ЄС; ці посилання дані в примітках до зазначених термінів;
- у визначенні терміна правила належної практики (good practice guidelines) замість "Співтовариства" зазначена "Україна", а замість посилання на додаток до Директиви 2005/62/EC дано посилання на чинне законодавство України; у виносці наведено визначення цього терміна з додатка 14 Настанови з GMP ЄС;
- у визначенні терміна плазма для фракціонування (plasma for fractionation) поряд з посиланням на монографію Європейської фармакопеї "Human Plasma for fractionation" (0853) зазначено: "... або гармонізованої з нею монографії Державної фармакопеї УкраїниN";
- у визначенні терміна основне досьє щодо плазми (Plasma Master File - PMF) замість слів "the dossier for marketing authorisation" ("досьє торгової ліцензії") зазначено "реєстраційне досьє"; скорочення PMF та його познака внесені в розділ "Познаки та скорочення";
- у визначенні терміна обробка (processing) замість слів "У цьому додатку ..." зазначено "У додатку 14...";
- у визначенні терміна уповноважена особа (Qualified Person) замість посилання на ст. 48 Директиви 2001/83/EC наведено посилання на розділ 2 частини 1 цієї настанови та додаток 16 до неї;
- у визначенні терміна відповідальна особа (Responsible Person) замість посилання на ст. 9 Директиви 2002/98/EC наведено зазначене в ст. 9 Директиви 2002/98/EC визначення цього терміна; при цьому слова "чинного законодавства держави ЄС" замінили на "чинного законодавства України", "відповідно до вимог ст. 5" - на "відповідної інформації", "вимог статей 10, 11, 12, 13, 14 і 15" - на "усіх вимог чинного законодавства", "що визнається еквівалентним відповідною державою ЄС" - на "що визнається в Україні еквівалентним";
- у визначенні терміна програма фракціонування за контрактом з іншими країнами (third countries contract fractionating program) EU/EEA замінили на Україна, а слова "треті країни" - на "інші країни";
- у п. 1.1 видалено посилання на Директиву 2003/63/EC; поряд з виробами медичного призначення, в які включають стабільні деривати з донорської крові або плазми, зазначені лікарські препаратиN;
- у додатку 14 слова "треті країни" замінено на "інші країни";
- у п. 2.1 речення " (як встановлено у Директиві Комісії 2003/94/EC, а також у настанові з GMP, опублікованій Європейською Комісією)" замінено на речення "(як встановлено у цій настанові)", оскільки ця настанова гармонізована з принципами та правилами GMP ЄС; речення "... мають бути відповідними ... торговій ліцензії (Директива 2001/83/EC, ст. 46, 51)" замінено на "... мають бути відповідними ... реєстраційному досьє"; виключено посилання на Директиву 2001/83/EC;
- у п. 2.2 замість (див. 2.1) зазначено (див. п. 2.1 додатка 14). Замість посилань на вимоги директив ЄС дали посилання на чинні вимоги, а в виносці навели текст цього правила Настанови з GMP ЄС з посиланнями на директиви та рекомендацію: "Рекомендується враховувати положення зазначених директив та правил належної практики". Стосовно вимог керуватися монографіями Європейської фармакопеї вилучено посилання на Директиву 2001/83/EC, а поруч з Європейською фармакопеєю зазначена Державна фармакопея України;
- у п. 2.3 замість посилань на вимоги директив ЄС дали посилання на чинні вимоги, а в виносці навели посилання на директиви, що регламентують в ЄС стандарти та специфікації щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові та щодо простежуваності від донора до реципієнта і сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти, а також технічні вимоги до крові та компонентів крові. У виносці дано рекомендацію: "Рекомендується враховувати положення зазначених директив";
- у п. 2.4 EU/EEA замінили на Україна; замість посилань на вимоги директив ЄС дали посилання на чинні вимоги, а в виносці навели посилання на директиви ЄС, що містять вимоги щодо якості та безпеки вихідної сировини, імпортованої з інших країн, щодо системи якості для установ із взяття/випробування крові, щодо простежуваності від донора до реципієнта та сповіщення про серйозні побічні реакції та серйозні побічні ефекти. У виносці дано рекомендацію: "Рекомендується враховувати положення зазначених директив та відповідних документів ВООЗ";
- у п. 2.5 замінили слова "вимоги Директиви 2001/83/EC" на "чинні вимоги", "до розділу 7 настанови з GMP" - на "до розділу 7 частини 1 цієї настанови";
- у. п. 3.1 замість посилань на вимоги директив ЄС дали посилання на чинні вимоги, а в виносці навели посилання на директиви ЄС, що містять вимоги щодо простежуваності на етапі, що передує постачанню плазми на підприємство з фракціонування та на сам етап постачання, а також вимоги щодо всіх стадій, пов'язаних із взяттям та випробуванням донорської крові або плазми, призначеної для виробництва лікарських препаратів;
- у. п. 3.2 замість посилань на вимоги директив ЄС дали посилання на чинні вимоги або чинне законодавство, а в виносці навели посилання на директиви ЄС, що містять вимоги щодо систем якості в установах із взяття/випробування крові і випробувальних лабораторій, щодо їх регулярного інспектування, а також щодо сповіщення компетентного уповноваженого органу ЄС у разі наявності програм фракціонування за контрактом з третьою країною. Замінили слова "національний компетентний орган" та "уповноважений компетентний орган ЄС" на "компетентний орган виконавчої влади" та "уповноважений компетентний орган виконавчої влади" відповідно;
- у п. 3.2 замість слів "компетентним органом EU/EEA" зазначено "уповноваженим компетентним органом виконавчої влади"; EU/EEA замінено на Україну; замість посилання на пункт 6.8 наведено посилання на п. 6.8 цього додатка;
- у виносці до п. 3.7 замість слів "(визначений національними нормативними актами)" зазначено " (визначений чинним законодавством)";
- у п. 4.3 видалено посилання на ст. 4 Директиви 2005/61/EC та ст. 14 Директиви 2002/98/EC, а у виносці до п. 4.3 додатково зазначено: "В ЄС ця вимога встановлена у ст. 4 Директиви 2005/61/EC та ст. 14 Директиви 2002/98/EC";
- у п. 4.4 замість слів "(зазначених у п. 3.5)" зазначено "(зазначених у п. 3.5 цього додатка)";
- у п. 4.4 вилучено посилання на Директиву 2005/61/EC, а в виносці до п. 4.4 додатково зазначено: "Див. також випадки, наведені у Додатку II, частині A та у Додатку III, частині A Директиви 2005/61/EC". Замість слів "компетентного органу" зазначено "уповноваженого компетентного органу виконавчої влади";
- у п. 4.6 замість посилання на п. 4.5 наведено посилання на п. 4.5 цього додатка;
- у п. 4.7 замість слів "зобов'язання перед компетентними уповноваженими органами" зазначено "зобов'язання перед уповноваженими компетентними органами виконавчої влади";
- у п. 4.7 та 5.4 при посиланні на документи CPMP/BWP/269/95 та CPMP/BWP/268/95 вилучено інформацію про організації, які їх затвердили, оскільки на момент затвердження чинних версій документів ці організації мали інші назви; номери документів з виносок перенесено у текст, а у виносках зазначено: "Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови";
- у п. 5.1 та п. 5.2 слова "додаток 1 до настанови з GMP" замінили на "додаток 1 до цієї настанови";
- у п. 6.1 поруч з посиланням на Європейську фармакопею наведено посилання на Державну фармакопею УкраїниN; замість слів " (див. п. 3.5)" зазначено " (див. п. 3.5 цього додатка)";
- у п. 6.1 та 6.8 слова "досьє торгової ліцензії" замінили на "реєстраційне досьє";
- у п. 6.2 та 6.8 замість посилання на п. 2.4 наведено посилання на п. 2.4 цього додатка;
- у п. 6.12 та 8.2 слова "торгова ліцензія" замінили на "реєстраційне досьє";
- у п. 6.14 номер документа EMEA/CPMP/BWP/125/04 перенесено з виноски у текст, а у виносці зазначено: "Рекомендується користуватися цим документом до прийняття МОЗ України гармонізованої з ним настанови";
- у п. 7.2 поряд з номером 0853 монографії Європейської фармакопеї додатково зазначена її назва "Human Plasma for Fractionation";
- у п. 8.1 поруч з посиланням на Європейську фармакопею наведено посилання на Державну фармакопею УкраїниN;
- у п. 8.3 замість слів "відповідно до норм GMP ЄС" зазначено "відповідно до норм GMP цієї настанови"; поряд з ринком ЄС зазначено ринок УкраїниN, а поряд з монографіями Європейської фармакопеї - монографії Державної фармакопеї УкраїниN;
- у доповненні до додатка 14 додатково наведений бібліографічний опис документа ВООЗ "WHO guidelines on good manufacturing practices for blood establishments";
- стосовно документів, зазначених у доповненні до додатка 14, зроблено виноску: "Рекомендується користуватися документами, зазначеними у цьому доповненні до додатка 14, до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних актів та настанов".
- додаток є інформаційним; він є перекладом на українську мову тексту додатка 16 до Настанови з GMP ЄС, не адаптованого до законодавчої і нормативної бази України.
- в п. 3.5 крім посилання на Європейську фармакопею наведено посилання на Державну фармакопею України або іншу відповідну фармакопею.
- у п. 1.1 до слів "Настанови з GMP" додано слово "цієї ...";
- у п. 2.1, п. 9.2 поряд з листком-вкладишем додатково зазначена інструкції для медичного застосуванняN, що відповідає чинному законодавству України;
- в п. 3.1 виключено посилання на параграфи 8 і 9 додатка 4 щодо ветеринарних лікарських препаратів, які не відносяться до імунобіологічних, оскільки ця настанова не розповсюджується на препарати для ветеринарії;
- у п. 3.2 замість слів "законом країни-учасниці" наведено "чинним законодавством України";
- у п. 4.2 замість тексту "Якщо такі є, необхідно виконувати національні вимоги щодо кількості контрольних зразків і, при необхідності, архівних зразків" зазначено: "Необхідно виконувати чинні вимоги щодо кількості контрольних зразків і, при необхідності, архівних зразків";
- у п. 5.1 замість посилання на документ CPMP "Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products and Active Substances" наведено посилання на чинну версію настанови МОЗ України "Лікарські засоби. Належна практика зберігання" (Додаток 1 "Декларування умов зберігання"), оскільки додаток 1 до цієї настанови гармонізовано з зазначеним документом CPMP і він розповсюджується на лікарські препарати та діючі речовини;
- в п. 6.1 та п. 10.2 замість "власник торгової ліцензії" зазначено "власник реєстраційного посвідчення";
- в п. 6.1, п. 7.1, п. 7.2, розділі 8, п. 10.3 замість скорочення "EEA" (Європейська економічна зона) наведено "Україна", а в п. 8.1 замість скорочення "EU" (Європейський Союз) наведено "Україна";
- в п. 7.2 текст: "Для готової продукції, виробленої в країнах, що не входять в EEA" замінено на: "Для готової продукції, виробленої в інших країнах";
- у п. 8.2 замість тексту "... окремі архівні зразки мають зберігатися в EEA" зазначено "... окремі архівні зразки мають зберігатися в Україні згідно з чинним законодавствомN";
- у п. 8.2 замість слів "кожної країни-учасниці" наведено "України".
1. ДСТУ ISO 13683:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності. Вимоги до валідації і поточного контролювання. Стерилізація вологим теплом у медичних установах (ISO 13683:1997, IDT)
2. ДСТУ ISO/TR 13409:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності. Радіаційна стерилізація. Обґрунтування дози стерилізації 25 кГр, як дози для малих або разових партій виробництва (ISO/TR 13409:1996, IDT)
3. ДСТУ ISO 11134:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності. Вимоги до оцінювання відповідності та поточного контролювання. Промислова стерилізація вологим теплом (ISO 11134:1994, IDT)
4. ДСТУ ISO 11135:2003 Стерилізація виробів медичного призначення. Валідація та поточний контроль стерилізації оксидом етилену (ISO 11135:1994, IDT)
5. ДСТУ ISO 11137:2003 Стерилізація виробів медичного призначення. Вимоги до валідації та поточного контролю. Радіаційна стерилізація (ISO 11137:1995, IDT)
6. ДСТУ ISO 11138-1:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності. Біологічні індикатори. Частина 1. Загальні вимоги (ISO 11138-1:1994, IDT)
7. ДСТУ ISO 11138-2:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності. Біологічні індикатори. Частина 2. Біологічні індикатори для стерилізації оксидом етилену (ISO 11138-2:1994, IDT)
8. ДСТУ ISO 11138-3:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності. Біологічні індикатори. Частина 3. Біологічні індикатори для стерилізації вологим теплом (ISO 11138-3:1995, IDT)
9. ДСТУ ISO 11140-1:2003 Стерилізація виробів медичної призначеності. Хімічні індикатори. Частина 1. Загальні вимоги (ISO 11140-1:1995, IDT)
10. ДСТУ ISO 10993-7:2004 Біологічне оцінювання медичних виробів. Частина 7. Залишки після стерилізації етиленоксидом (ISO 10993-7:1995, IDT)
11. ISO 11140-1:1995/Amd 1:1998 Sterilization of health care products - Chemical indicators - Part 1: General requirements
12. ISO 11140-2:1998 Sterilization of health care products - Chemical indicators - Part 2: Test equipment and methods
13. ISO 11140-3:2000 Sterilization of health care products - Chemical indicators - Part 3: Class 2 indicators for steam penetration test sheets
14. ISO 11607:1997 Packaging for terminally sterilized medical devices
15. ISO 11737-1:1995 Sterilization of medical devices - Microbiological methods - Part 1: Estimation of population of microorganisms on products
16. ISO 11737-2:1998 Sterilization of medical devices - Microbiological methods - Part 2: Tests of sterility performed in the validation of a sterilization process
17. ISO 13408-1:1998 Aseptic processing of health care products - Part 1: General requirements
18. ISO/TR 13409:1996 Sterilization of health care products - Radiation sterilization - Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for small or infrequent production batches
19. ISO 14160:1998 Sterilization of single-use medical devices incorporating materials of animal origin - Validation and routine control of sterilization by liquid chemical sterilants
20. ISO/TR 15844:1998 Sterilization of health care products - Radiation sterilization - Selection of sterilization dose for a single production batch
21. ISO/DIS 14698-1:1999 Cleanrooms and associated controlled environments - Biocontamination control - Part 1: Basic principles and determination of critical points in zones at risk
22. ISO/DIS 14698-2:1999 Cleanrooms and associated controlled environments - Biocontamination control - Part 2: Methods of analysing and measuring biocontamination of textiles in zones at risk
23. ISO/DIS 14698-3:1999 Cleanrooms and associated controlled environments - Biocontamination control - Part 3: Methods of analysing and measuring biocontamination of surfaces in zones at risk
24. Commission Directive 91/412/EEC of 23 July 1991 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice for veterinary medicinal products
25. Directive 2001/82/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to veterinary medicinal products
26. Directive 2004/28/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products
27. EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use
https://zakononline.ua/documents/show/28376___28376" data-vue-link="/documents/show/28376___28376" >№ 809 від 24.09.2010, № 392 від 06.07.2011, № 634 від 03.10.2011, № 617 від 18.07.2013}
НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Належна клінічна практика СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008
Належна клінічна практика (Good Clinical Practice - GCP) - міжнародний етичний та науковий стандарт якості планування та проведення клінічних випробувань лікарських засобів для застосуванні у людини, а також документального оформлення і наведення їх результатів. Дотримання правил належної клінічної практики для суспільства становить гарантію вірогідності результатів клінічних випробувань, безпеки суб'єктів випробувань, охорони їх прав і здоров'я відповідно до основних принципів Гельсінської декларації.
Метою керівництва ICH GCP було встановлення для країн Європейського Союзу (ЄС), Японії та Сполучених Штатів Америки єдиного стандарту, виконання якого має сприяти взаємному визнанню клінічних даних регуляторними уповноваженими органами різних держав.
Це керівництво розроблено з урахуванням чинних вимог Належної клінічної практики ЄС, Японії та Сполучених Штатів Америки, а також Австралії, Канади, Скандинавських країн і Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ).
Вимогам Належної клінічної практики необхідно дотримуватися при проведенні клінічних випробувань, результати яких планується надати до регуляторних уповноважених органів.
Крім того, принципи Належної клінічної практики можуть бути поширені на інші клінічні дослідження, при проведенні яких не можна виключити небажаний вплив на безпеку й благополуччя людини.
У фармацевтичному секторі України відбувається гармонізація законодавчої та нормативної бази з відповідними директивами й нормами Європейського Союзу (ЄС).
Перш ніж готовий лікарський засіб може бути виготовлений і розміщений на ринку, він має бути належним чином розроблений, досліджений та зареєстрований. У ЄС структура реєстраційного досьє встановлена в Загальному технічному документі (Common Technical Document - CTD). У CTD наведені посилання на спеціальні настанови, відповідно до яких слід проводити фармацевтичні, доклінічні та клінічні дослідження лікарських засобів.
Основним стандартом планування, організації та проведення клінічних досліджень на людині, а також оформлення і подання результатів цих випробувань є настанова CPMP/ICH/135/95 (E6) "Note for guidance on good clinical practice", на підставі якої і розроблена ця настанова.
У настанову внесено такі редакційні й структурні зміни:
а) відповідно до ДСТУ 1.5:2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" додатково введені розділи "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Познаки та скорочення" і додаток "Бібліографія". У зв'язку з цим положення настанови CPMP/ICH/135/95 (E6) наведені в таких розділах, пунктах і додатках цієї настанови:
- терміни і визначення з розділу 1 "Glossary" наведені в розділі 1 "Терміни та визначення понять" за англійським алфавітом, що дало можливість зберегти зіставну нумерацію термінів
- скорочення, що використовуються в настанові CPMP/ICH/135/95 (E6) і в цій настанові, містяться в розділі "Познаки та скорочення";
- основні положення настанови CPMP/ICH/135/95 (E6), викладені у вступі (Introduction) і розділах 2-8;
б) посилання на нормативні документи, що зазначені в тексті, наведені в повному обсязі в розділі "Нормативні посилання". Поряд з посиланням на настанову з GMP, прийняту в ЄС, у тексті зроблено посилання на прийняту Мінздравом України відповідну гармонізовану настанову 42-01-2001. При наведенні в тексті настанов, прийнятих ЄС/ICH, у виносках у кінці відповідних сторінок зазначено: "Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку";
в) у настанові замінені слова: "настанова ICH GCP" - на "ця настанова";
"заявка на отримання торгової ліцензії" - на "заявка на реєстрацію";
"ліцензований лікарський засіб" - на "зареєстрований лікарський засіб";
"країна-учасниця (або регіон) ICH" - на "Україна чи відповідна держава";
"IRB/IEC" - на "експертна рада/незалежний етичний комітет";
г) замість слів "вимоги належної клінічної практики (GCP)" зазначено "принципи належної клінічної практики (GCP)". Це пов'язане з тим, що на момент введення цієї настанови її положення мають форму рекомендацій, інструкцій і повідомлень, а не вимог. Після того як на цю настанову буде зроблене відповідне посилання в технічному регламенті, її положення стануть вимогами.;
д) оскільки в Україні, на відміну.від деяких держав, що представляють сторони ICH, стоматологи мають таку ж кваліфікацію лікаря, як і фахівці в інших галузях медицини, за текстом цієї настанови, на відміну від настанови CPMP/ICH/135/95 (E6), під словами "кваліфікований лікар" у відповідних випадках також слід розуміти і лікаря-стоматолога. Згідно з цим у тексті цієї настанови зроблені редакційні зміни, наприклад, замість слів "кваліфікований лікар (чи стоматолог)" зазначено "кваліфікований лікар (у тому числі стоматолог)" або "кваліфікований лікар". Якщо з тексту виключене згадування про стоматолога чи стоматологію, то у виносках в кінці відповідних сторінок наведено переклад оригінального тексту настанови.
Цей стандарт розповсюджується на всі види лікарських засобів для людини та встановлює загальні вимоги до планування, організації, проведення та документального оформлення результатів клінічних випробувань лікарських засобів для людини.
Цей стандарт рекомендується використовувати для спонсорів клінічних випробувань, контрактно-дослідницьких організацій, медичних закладів, у яких проводяться клінічні випробування, комісій з питань етики, осіб, які проводять аудит та інспектування клінічних випробувань, а також, експертів уповноваженого регуляторного органу, які здійснюють експертизу на етапі реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів.
У цьому стандарті є посилання на такі нормативні документи:
Закон України Про лікарські засоби
Закон України Про ліцензування певних видів господарської діяльності
ДСТУ 2923-94 Засоби лікарські. Терміни та визначення
ДСТУ ISO 9001-2001 Системи управління якістю. Вимоги
ДСТУ 1.0:2003 Національна стандартизація. Основні положення
ДСТУ 1.1:2003 Національна стандартизація. Стандартизація та суміжні види діяльності. Терміни та визначення основних понять
ДСТУ 1.2:2003 Національна стандартизація. Правила розроблення національних нормативних документів
ДСТУ 1.5:2003 Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів
The ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting
(Керівництво ICH з поводження з даними щодо клінічної безпеки: Терміни і стандарти для термінової звітності)
CPMP/IGH/137/95 (E3) Note for guidance on structure and content of clinical study reports, 1995
(CPMP/ICH/137/95 (E3) Керівництво щодо структури та змісту звітів з клінічного вивчення, 1995)
CPMP/ICH/135/95 (E6) Note for guidance on good clinical practice, 2002 (CPMP/ICH/135/95 (E6) Керівництво з належної клінічної практики, 2002).
ВООЗ - Всесвітня організація охорони здоров'я
ADR - Adverse Drug Reaction (побічна реакція на ліки)
AE - Adverse Event (побічне явище)
CPMP - Committee for Proprietary Medicinal Products (Комітет з патентованих лікарських засобів)
CRF - Case Report Form (індивідуальна реєстраційна форма)
CRO - Contract Research Organization (контрактна дослідна організація)
GCP - Good Clinical Practice (належна клінічна практика)
GMP - Good Manufacturing Practice (належна виробнича практика)
IB - Investigator's Brochure (брошура дослідника)
ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини)
IDMC - Independent Data-Monitoring Committee (комітет з незалежної оцінки результатів дослідження)
IEC - Independent Ethics Committee (незалежний етичний комітет)
IRB - Institutional Review Board (експертна рада медичного закладу)
QA - Quality Assurance (гарантія (забезпечення) якості)
QC - Quality Control (контроль якості)
SAE - Serious Adverse Event (серйозне побічне явище)
SOPs - Standard Operational Procedures (стандартні робочі методики)
WMA - World Medical Association (Всесвітня медична асоціація).
1.1 Побічна реакція на ліки (Adverse Drug Reaction - ADR)
У межах передреєстраційного клінічного дослідження нового лікарського засобу чи його вивчення за новими показниками, особливо у разі якщо терапевтичні дози лікарського засобу не встановлені, до побічних реакцій на ліки слід відносити всі негативні чи непередбачені реакції, пов'язані із введенням будь-якої дози лікарського засобу. Вираз "пов'язані із введенням лікарського засобу" означає, що існує хоча б мінімальна ймовірність причинно-наслідкового зв'язку між лікарським засобом і негативним проявом (побічним явищем), тобто взаємозв'язок не можна виключити.
Щодо зареєстрованих лікарських засобів цей термін означає всі негативні чи непередбачені ефекти, пов'язані із введенням лікарського засобу у звичайних дозах, що використовуються для профілактики, діагностики чи лікування захворювань, або з метою впливу на фізіологічні функції (див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: термінологія і стандарти для термінової звітності").
1.2 Побічне явище (Adverse Event - AE)
Будь-які несприятливі клінічні прояви, виявлені у хворого чи суб'єкта випробування, якому було введено лікарський засіб, незалежно від наявності причинно-наслідкового зв'язку з його застосуванням. Таким чином, побічним явищем може бути будь-який небажаний чи непередбачений симптом (включаючи патологічні зміни лабораторних показників), скарга чи захворювання, що в часі пов'язане із застосуванням лікарського (досліджуваного) препарату, незалежно від наявності причинного зв'язку з його застосуванням (див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: Термінологія і стандарти для термінової звітності").
1.3 Поправка (до протоколу) (Amendment (to the protocol)
Див. термін "поправка до протоколу".
1.4 Діючі регуляторні вимоги (Applicable Regulatory Requirement(s)
Будь-який(і) закон(и) і положення нормативних документів, що регулюють проведення клінічних випробувань досліджуваних препаратів.
1.5 Схвалення (експертної ради медичного закладу) (Approval (in relation to Institutional Review Boards)
Прийнятий експертною радою медичного закладу висновок, що підтверджує факт проведення експертизи клінічного випробування і є дозволом на його проведення в цьому медичному закладі згідно з інструкціями експертної ради медичного закладу, а також правилами належної клінічної практики і діючими регуляторними вимогами.
Систематична й незалежна перевірка документації та діяльності залучених у проведення клінічного випробування сторін, що проводиться для підтвердження факту здійснення цієї діяльності, а також для оцінки відповідності процедур збору, обробки й подання даних вимогам протоколу дослідження, стандартних операційних процедур спонсора, належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог.
1.7 Сертифікат аудита (Audit Certificate)
Документ, складений аудитором на підтвердження факту проведення аудита.
1.8 Звіт про аудит (Audit Report)
Письмовий висновок про результати аудита, складений аудитором спонсора.
1.9 Документальний слід (Audit Trail)
Документація, що дозволяє відновити хід подій.
1.10 Сліпий/замаскований метод (Blinding/Masking)
Метод, при якому одній чи більше стороні, що бере участь у клінічному випробуванні, не відомо, яке лікування призначене. Простий сліпий метод передбачає непоінформованість суб'єктів дослідження про призначений їм вид лікування, в той час як подвійний сліпий метод, як правило, передбачає непоінформованість суб'єктів випробування, дослідників, осіб, що здійснюють моніторинг, і в деяких випадках - осіб, які виконують статистичну обробку даних.
1.11 Індивідуальна реєстраційна форма (Case Report Form - CRF)
Друкований, електронний чи оптичний документ, призначений для внесення в нього всієї інформації, що передбачена протоколом дослідження й підлягає передачі спонсору, щодо кожного суб'єкта випробування.
1.12 Клінічне випробування/дослідження (Clinical Trial/Study)
Будь-яке дослідження на людях - суб'єктах випробування, призначене для виявлення чи перевірки фармакологічних і/або інших фармакодинамічних властивостей досліджуваного(их) препарату(ів), його (їх) впливу на клінічні прояви захворювання і/або для виявлення побічних реакцій, і/або для вивчення абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення, і проведене з метою підтвердження його (їх) безпеки та/чи ефективності. Терміни "клінічне випробування" і "клінічне дослідження" - синоніми.
1.13 Звіт про клінічне випробування/дослідження (Clinical Trial/Study Report)
Наведені в письмовій формі результати випробування/дослідження на людині будь-якого терапевтичного, профілактичного чи діагностичного засобу. Звіт містить опис клінічних і статистичних методів, а також наведені. в наочній формі результати аналізу даних дослідження (див. керівництво ICH "Структура та зміст звіту про клінічне випробування").
1.14 Препарат порівняння (Comparator (Product)
Досліджуваний препарат або препарат, що перебуває на ринку, тобто активний контроль, або плацебо, використовувані для порівняння в межах клінічного випробування.
1.15 Відповідність (щодо клінічних випробувань) (Compliance (in relating to trials)
Точне дотримання всіх вимог, пов'язаних із клінічним випробуванням, вимог належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог.
1.16 Конфіденційність (Confidentiality)
Збереження в таємниці від неуповноважених осіб інформації, що належить спонсорові чи дозволяє встановити особистість суб'єкта випробування.
Письмова, датована й підписана угода між двома чи більше сторонами, що визначає будь-які домовленості щодо розподілу обсягу робіт і обов'язків, а також, якщо доречно, фінансових питань. Основою договору може бути протокол дослідження.
1.18 Координаційний комітет (Coordinating Committee)
Комітет, який може бути організований спонсором для координації проведення багатоцентрового клінічного випробування.
1.19 Дослідник-координатор (Coordinating Investigator)
Дослідник, який відповідає за координацію діяльності дослідників у різних центрах, що беруть участь у багатоцентровому клінічному випробуванні.
1.20 Контрактна дослідницька організація (Contract Research Organization - CRO)
Фізична особа чи організація (комерційна, науково-дослідна чи інша), яка в межах договору зі спонсором виконує один чи більше його обов'язків або одну чи більше функцію, пов'язані з проведенням клінічного випробування.
1.21 Прямий доступ (Direct Access)
Дозвіл на вивчення, аналіз, перевірку та копіювання будь-яких записів і звітів, необхідних для оцінки клінічного випробування. Всі особи, які мають право прямого доступу (наприклад, національні чи зарубіжні регуляторні уповноважені органи, особи, що здійснюють моніторинг, і аудитори спонсора), мають вживати оптимальних заходів обережності для дотримання нормативних вимог щодо збереження анонімності суб'єктів випробування та конфіденційності інформації, що належить спонсору.
1.22 Документація (Documentation)
Усі записи в будь-якій формі (наприклад, записи на паперових, електронних, магнітних або оптичних носіях, сканограми, рентгенівські плівки, електрокардіограми тощо), які описують або реєструють методи, проведення та/чи результати клінічного випробування, фактори, що вплинули на випробування, і виконані дії.
1.23 Основні документи (Essential Documents)
Документи, які разом або окремо дозволяють оцінити проведення дослідження та якість отриманих даних (див. розділ 8 "Основні документи для проведення клінічного випробування").
1.24 Належна клінічна практика (Good Clinical Practice - GCP)
Стандарт планування, проведення, виконання, моніторингу, аудита і документального оформлення клінічних випробувань, а також обробки та подання їх результатів. Він є гарантією вірогідності й точності отриманих даних і наведених результатів, захищеності прав і здоров'я суб'єктів дослідження, а також дотримання конфіденційності щодо них.
1.25 Комітет з незалежної оцінки результатів дослідження (комітет з оцінки результатів і безпеки дослідження, комітет з моніторингу дослідження, комітет з оцінки результатів дослідження) (Independent Data-Monitoring Committee - IDMC (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee)
Комітет з незалежної оцінки результатів дослідження, що може бути організований спонсором для періодичного розгляду ходу клінічного випробування, даних щодо безпеки лікарського засобу, основних показників його ефективності, а також для підготовки рекомендацій для спонсора щодо продовження, зміни чи припинення випробування.
1.26 Незаінтересований свідок (Impartial Witness)
Фізична особа, непричетна до проведення клінічного випробування, на яку не можуть чинити тиску учасники клінічного випробування, і яка у разі якщо суб'єкт випробування чи його законний представник не вміють або не можуть читати, присутня під час отримання інформованої згоди й зачитує текст форми згоди та іншу інформацію, надану суб'єкту випробування.
1.27 Незалежний етичний комітет (Independent Ethics Committee - IEC)
Незалежний орган (експертна рада чи комітет, що діє на рівні медичного закладу, регіону, країни чи співтовариства держав), до складу якого входять медичні наукові фахівці та представники інших спеціальностей, і який відповідає за забезпечення прав, безпеки і благополуччя суб'єктів випробування; за надання суспільству відповідних гарантій, у тому числі шляхом розгляду й схвалення/ухвалення позитивного рішення щодо протоколу випробування, відповідності дослідників, матеріально-технічного забезпечення медичного закладу, а також методів і засобів отримання від суб'єктів випробування інформованої згоди та її документального оформлення.
Хоча правовий статус, склад, функції, діяльність незалежного етичного комітету, а також регуляторні вимоги щодо нього можуть відрізнятися в різних країнах, однак вони не повинні суперечити положенням належної клінічної практики, викладеному у цьому керівництві.
1.28 Інформована згода (Informed Consent)
Процедура, за допомогою якої суб'єкт добровільно підтверджує свою згоду на участь у певному клінічному випробуванні після ознайомлення з усіма особливостями дослідження, які можуть вплинути на його рішення. Інформована згода документально оформляється за допомогою підписання і датування форми згоди.
Офіційна перевірка представником регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів) документів, матеріально-технічних засобів, записів, а також інших матеріалів, які розглядаються представником уповноваженого органу як ті, що стосуються клінічного випробування, і які можуть перебувати в медичному закладі, у спонсора та/чи в контрактній дослідницькій організації, а також в інших закладах на розсуд регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).
1.30 Медичний заклад (Institution (medical)
Будь-яке приватне або державне підприємство чи відомство, чи медичний (у тому числі стоматологічний) заклад, у якому проводиться клінічне випробування.
1.31 Експертна рада медичного закладу (експертна рада) (Institutional Review Board - IRB)
Незалежний орган, до складу якого входять медичні та наукові фахівці, а також представники інших спеціальностей, який відповідає за забезпечення прав, безпеки та благополуччя суб'єктів випробування, в тому числі шляхом розгляду, схвалення і перегляду протоколу дослідження і поправок до нього, а також методів і засобів отримання від суб'єктів випробування інформованої згоди та його документального оформлення.
1.32 Проміжний звіт про клінічне випробування/дослідження (Interim Clinical Trial/Study Report)
Звіт про проміжні результати та їх оцінку, оснований на аналізі, проведеному в ході клінічного випробування.
1.33 Досліджуваний препарат (Investigation Product)
Лікарська форма діючої речовини або плацебо, що є предметом вивчення чи використовується для контролю у межах клінічного випробування, в тому числі лікарський засіб, дозволений до медичного застосування, у разі, якщо спосіб його застосування чи виготовлення (лікарська форма чи розфасування) відрізняється від затвердженого, у разі його використання за новим показанням або для отримання додаткової інформації за затвердженим показанням.
Фізична особа, яка несе відповідальність за проведення клінічного випробування в медичному закладі. Якщо випробування проводиться колективом співробітників медичного закладу, дослідником (відповідальним дослідником) є керівник колективу. Див. також термін "субдослідник".
1.35 Дослідник/медичний заклад (Investigator/Institution)
Термін, що означає "дослідник і/чи медичний заклад залежно від діючих регуляторних вимог".
1.36 Брошура дослідника (Investigator's Brochure - IB)
Реферативний виклад результатів клінічного і доклінічного вивчення лікарського засобу, значимих для його дослідження на людині (див. розділ 7 "Брошура дослідника").
1.37 Законний представник (Legally Acceptable Representative)
Фізична чи юридична особа чи інша організація, що має законне право дати від імені потенційного суб'єкта випробування згоду на участь у клінічному дослідженні.
Процедура нагляду за ходом клінічного випробування і забезпеченням його проведення, за збором даних і поданням результатів дослідження згідно з протоколом, стандартними операційними процедурами, належною клінічною практикою і діючими регуляторними вимогами.
1.39 Звіт щодо моніторингу (Monitoring Report)
Письмовий звіт монітора спонсору про кожний візит на клінічну базу і/чи переговори/переписку відповідно до стандартних операційних процедур спонсора.
1.40 Багатоцентрове клінічне випробування (Multicentre Trial)
Клінічне випробування, що проводиться за єдиним протоколом більше ніж на одній клінічній базі й, отже, більше ніж одним дослідником.
1.41 Неклінічне дослідження (доклінічне дослідження) (Nonclinical Study)
Біомедичні дослідження, що не включають експериментів на людині.
1.42 Рішення незалежного етичного комітету (Opinion (in relation to Independent Ethics Committee)
Висновок і/або рекомендації незалежного етичного комітету.
1.43 Вихідний (первинний) медичний документ (Original Medical Record)
Див. термін "первинні документи".
Документ, що описує завдання, дизайн, методологію, статистичні аспекти та організацію випробування. Крім того, протокол звичайно містить отримані раніше дані й обґрунтування дослідження, однак ці розділи можуть бути наведені в інших документах, на які робляться посилання у протоколі випробування. У межах цього керівництва ICH GCP термін "протокол" означає як сам протокол, так і поправки до нього.
1.45 Поправка до протоколу (Protocol Amendment)
Письмовий опис змін або формальне роз'яснення тексту протоколу.
1.46 Забезпечення якості (Quality Assurance - QA)
Комплекс планомірних і систематичних заходів, передбачених для забезпечення дотримання правил належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог у ході проведення клінічного випробування, збору даних, документального оформлення (записів) і подання результатів дослідження.
1.47 Контроль якості (Quality Control - QC)
Методи і заходи, що є частиною системи забезпечення якості та використовуються для перевірки якості діяльності, здійснюваної в межах випробування.
1.48 Рандомізація (Randomization)
Процес розподілу суб'єктів випробування за основними і контрольними групами випадково, що дозволяє звести до мінімуму систематичну помилку та упередженість.
1.49 Регуляторні уповноважені органи (Regulatory Authorities)
Органи, що мають право здійснювати регуляторні функції. У межах цього керівництва ICH GCP термін "регуляторні уповноважені органи" означає регуляторні органи, уповноважені розглядати надані їм клінічні дані, а також проводити інспекції (див. пункт 1.29). Іноді їх називають компетентними уповноваженими органами.
1.50 Серйозне побічне явище чи серйозна побічна реакція на ліки (Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR)
Будь-який несприятливий клінічний прояв, незалежно від доз лікарського засобу:
- становить загрозу для життя;
- потребує госпіталізації чи її продовження;
- призводить до стійкої чи вираженої непрацездатності/інвалідності;
- є вродженою аномалією/вадою розвитку (див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: термінологія і стандарти для термінової звітності").
1.51 Первинні дані (Source Data)
Уся необхідна для відтворення картини клінічного випробування та його оцінки інформація, що міститься у вихідних записах чи їх засвідчених копіях, які відображають результати клінічного обстеження, спостереження чи інших дій у межах дослідження. Первинні дані містяться в первинних документах (оригіналах або їх засвідчених копіях).
1.52 Первинні документи (Source Documents)
Дійсні документи, дані й записи (наприклад, історії хвороби, амбулаторні картки, лабораторні записи, службові записки, щоденники суб'єктів або контрольні таблиці для оцінки, журнали видачі медикаментів, роздруківки приладів, верифіковані й засвідчені копії чи розшифрування фонограм, мікрофіші, фотографічні негативи, мікроплівки або магнітні носії, рентгенівські знімки, адміністративні документи, записи, що зберігаються в аптеці, лабораторії та відділенні інструментальної діагностики, які,. беруть участь у клінічному випробуванні).
Фізична особа, компанія, установа чи організація, що приймає рішення про початок клінічного випробування і несе відповідальність за його організацію, контроль і/чи фінансування.
1.54 Спонсор-дослідник (Sponsor-Investigator)
Особа, що одноосібне чи у співробітництві з іншими особами організовує і проводить клінічне випробування, під безпосереднім керівництвом якої досліджуваний препарат вводиться чи видається суб'єкту випробування, або приймається останнім. Цей термін поширюється лише на фізичних осіб (не стосується компаній чи відомств). Обов'язки спонсора-дослідника включають як обов'язки спонсора; так і обов'язки дослідника.
1.55 Стандартні операційні процедури (СОП) (Standard Operating Procedures - SOPs)
Докладні письмові інструкції, що забезпечують однаковість виконання певних функцій.
1.56 Субдослідник (Subinvestigator)
Будь-який член дослідницького колективу (наприклад, інтерн, ординатор, науковий співробітник), що перебуває в підпорядкуванні у дослідника й уповноважений ним для виконання процедур клінічного випробування та/чи прийняття відповідальних рішень. Див. також термін "дослідник".
1.57 Суб'єкт/суб'єкт випробування/досліджуваний (Subject/Trial Subject)
Особа, яка бере участь у клінічному випробуванні, що або приймає досліджуваний препарат, або включається у групу контролю.
1.58 Ідентифікаційний код суб'єкта (Subject identification Code)
Унікальний ідентифікатор, що присвоюється дослідником кожному суб'єкту випробування для забезпечення його анонімності та використовується замість прізвища у звітах про побічні явища і/чи інших звітах щодо випробування.
1.59 Місце випробування (клінічна база) (Trial Site)
Місце(я), де виконується діяльність, що пов'язана з безпосереднім проведенням клінічного випробування.
1.60 Непередбачена побічна реакція на ліки (Unexpected Adverce Drug Reaction)
Побічна реакція, характер або тяжкість якої не відповідає наявній інформації про препарат (наприклад, брошурі дослідника у разі незареєстрованого досліджуваного препарату чи листку-вкладишу, інструкції з медичного застосування і стислій характеристиці у разі зареєстрованого лікарського засобу) (див. керівництво ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: термінологія і стандарти для термінової звітності").
1.61 Вразливі суб'єкти (Vulnerable Subjects)
Особи, чия добровільна згода на участь у клінічному випробуванні може бути результатом їх надмірної заінтересованості, пов'язаної з обґрунтованими чи необґрунтованими уявленнями про переваги участі в дослідженні чи про санкції з боку керівництва у разі відмови від участі. До вразливих суб'єктів належать, зокрема, представники підлеглої ланки ієрархічних організацій: учні вищих і середніх медичних (у тому числі тих, що спеціалізуються в галузі стоматології) і фармацевтичних навчальних закладів, персонал клінік і лабораторій, співробітники фармацевтичних компаній, а також службовці збройних сил і ув'язнені. Крім того, до вразливих, суб'єктів належать пацієнти з невиліковними захворюваннями, особи, які проживають у будинках пристарілих, безробітні та малозабезпечені, пацієнти, які перебувають у стані, що потребує невідкладної медичної допомоги, представники національних меншостей, бездомні, бродяги, біженці, неповнолітні, а також особи, не здатні дати інформовану згоду.
1.62 Благополуччя (суб'єктів випробування) (Well-being (of the trial subjects)
Фізичне і психічне благополуччя суб'єктів, які беруть участь у клінічних випробуваннях
2. ПРИНЦИПИ НАЛЕЖНОЇ КЛІНІЧНОЇ ПРАКТИКИ
2.1 Клінічні випробування слід проводити згідно з етичними принципами Гельсінської декларації, правилами належної клінічної практики. і діючими регуляторними вимогами.
2.2 До початку клінічного випробування має бути проведена оцінка співвідношення ризику, що передбачається, і незручностей з очікуваною користю для суб'єкта випробування та суспільства. Клінічне випробування може бути почате й продовжене лише в тому разі, якщо очікувана користь виправдовує ризик.
2.3 Права, безпека і благополуччя суб'єктів випробування важливіші - від інтересів науки і суспільства.
2.4 Наявних даних доклінічного і клінічного вивчення досліджуваного препарату має бути достатньо для обґрунтування клінічного випробування, що планується.
2.5 Клінічне випробування має бути науково обґрунтоване, докладно і чітко описане у протоколі.
2.6 Випробування слід проводити відповідно до протоколу, щодо якого заздалегідь отримане схвалення/позитивне рішення експертної ради медичного закладу/незалежного етичного комітету.
2.7 Лише кваліфікований лікар або стоматолог може взяти на себе відповідальність за надання суб'єктам випробування медичної допомоги і прийняття рішень медичного характеру.
2.8 Усі особи, що беруть участь у проведенні клінічного випробування, повинні мати освіту, професійну підготовку й досвід, що відповідають виконуваним функціям.
2.9 До включення суб'єкта у клінічне випробування необхідно отримати його добровільну інформовану згоду.
2.10 Реєструвати, обробляти і зберігати всю інформацію, що отримують в ході клінічного випробування, слід таким чином, щоб забезпечити коректне подання, інтерпретацію та верифікацію даних.
2.11 Необхідно забезпечити конфіденційність документів, що дозволяють установити особистість суб'єкта, при дотриманні прав на недоторканність приватного життя та конфіденційність згідно з відповідними регуляторними вимогами.
2.12 Виробництво й зберігання досліджуваних препаратів, а також поводження з ними слід здійснювати відповідно до правил належної виробничої практики (GMP). Препарати необхідно застосовувати відповідно до затвердженого протоколу.
2.13 Слід використовувати систему процедур, що забезпечують якість клінічного випробування у всіх його аспектах.
3. ЕКСПЕРТНА РАДА МЕДИЧНОГО ЗАКЛАДУ/НЕЗАЛЕЖНИЙ ЕТИЧНИЙ КОМІТЕТ
3.1.1 Основним завданням експертної ради/незалежного етичного комітету є захист прав, безпеки та благополуччя суб'єктів випробування. Особливу увагу слід приділяти тим випробуванням, учасниками яких можуть бути вразливі суб'єкти.
3.1.2 Експертна рада/незалежний етичний комітет має отримувати на розгляд такі документи:
протокол(и) випробування/поправку(и) до протоколу, форму(и) письмової інформованої згоди та її (їх) подальші редакції, які пропонує дослідник для використання при випробуванні, методики залучення суб'єктів (наприклад, рекламні оголошення) та інші надавані суб'єктам письмові матеріали, брошуру дослідника (IB), наявну інформацію щодо безпеки, інформацію про виплати й компенсації суб'єктам,curriculum vitae дослідника на даний момент і/чи іншу документацію, що підтверджує його кваліфікацію, а також будь-які інші документи, що можуть знадобитися експертній раді/незалежному етичному комітету для виконання своїх обов'язків.
Експертна рада/незалежний етичний комітет має обов'язок розглянути питання про проведення клінічного випробування в оптимальний термін і дати висновок у письмовому вигляді, однозначно зазначаючи назву дослідження, розглянуті документи й дату одного із можливих рішень:
- схвалення/позитивного рішення;
- вимоги про внесення змін для отримання схвалення/позитивного рішення;
- відмови у схваленні/негативного рішення;
- скасування/призупинення даного раніше схвалення/позитивного рішення.
3.1.3 Експертна рада/незалежний етичний комітет має оцінити кваліфікацію дослідника на підставі його curriculum vitae на дійсний момент і/чи іншої необхідної документації, отриманої за запитом експертної ради/незалежного етичного комітету.
3.1.4 У процесі дослідження експертна рада/незалежний етичний комітет має періодично розглядати документацію з частотою, що залежить від ступеня ризику, якому піддаються суб'єкти випробування, але не рідше одного разу на рік.
3.1.5 Експертна рада/незалежний етичний комітет може вимагати, щоб суб'єктам випробування, крім інформації, зазначеної в п. 4.8.10, були надані додаткові дані про дослідження, якщо на думку експертної ради/незалежного етичного комітету це необхідно для захисту прав, безпеки та/чи благополуччя суб'єктів.
3.1.6 Якщо згоду на участь суб'єкта в нетерапевтичному випробуванні дає його законний представник (див. п. 4.8.12 і 4.8.14), експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що в наданому протоколі та/чи іншій документації повноцінно відображені етичні аспекти цього дослідження і ця документація відповідає відповідним регуляторним вимогам до подібних клінічних випробувань.
3.1.7 Якщо в протоколі зазначено про неможливість отримання згоди на участь у дослідженні в суб'єкта випробування чи його законного представника (див. п. 4.8.15) до моменту включення суб'єкта в дослідження (наприклад, терапія станів, що потребують невідкладної медичної допомоги), експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що в наданому протоколі та/чи іншій документації повноцінно відображені етичні аспекти цього дослідження і ця документація відповідає відповідним регуляторним вимогам до таких клінічних випробувань.
3.1.8 Експертна рада/незалежний етичний комітет має розглядати порядок і суми виплат суб'єктам випробування, щоб переконатися у відсутності як необґрунтованої заінтересованості, так і примусу суб'єктів. Суми виплат мають бути пропорційні тривалості участі суб'єкта у випробуванні й не можуть повністю залежати від того, чи брав суб'єкт участь у дослідженні протягом усього встановленого протоколом терміну.
3.1.9 Експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що інформація щодо матеріальної винагороди суб'єктів, включаючи методи, суми й порядок виплат, повністю відображена у формі письмової інформованої згоди та/чи іншій письмовій інформації, що надається суб'єктам. Необхідно зазначити, на яких етапах дослідження будуть проводитися виплати, і навести їх суми.
3.2. Склад, функції та діяльність
3.2.1 До експертної ради/незалежного етичного комітету має входити достатня кількість осіб, які мають необхідний сумарний досвід і кваліфікацію для експертної оцінки наукових, медичних і етичних аспектів планованого випробування. Рекомендується включення до складу експертної ради/незалежного етичного комітету:
б) принаймні, одного члена, який не є науковцем;
в) принаймні, одного члена, який не є співробітником медичного закладу/місця випробування.
Лише члени експертної ради/незалежного етичного комітету, що не залежать від дослідника або спонсора випробування, можуть брати участь у голосуванні при ухваленні рішення щодо цього дослідження.
Експертна рада/незалежний етичний комітет має вести список своїх членів із зазначенням їх кваліфікації.
3.2.2 Експертна рада/незалежний етичний комітет має здійснювати свої функції відповідно до письмових стандартних операційних процедур, вести письмові протоколи в ході своєї діяльності й протоколювати свої засідання. Його діяльність повинна відповідати правилам належної клінічної практики і діючим регуляторним вимогам.
3.2.3 На своїх офіційних засіданнях експертна рада/незалежний етичний комітет має приймати рішення за наявності кворуму, визначеного у відповідній стандартній процедурі.
3.2.4 Лише ті члени експертної ради/незалежного етичного комітету, які беруть участь у розгляді та обговоренні, можуть брати участь у голосуванні/висловлювати свої думки та/чи давати рекомендації.
3.2.5 Дослідник може надавати інформацію щодо будь-яких аспектів випробування, однак він не повинен брати участь ні в дебатах експертної ради/незалежного етичного комітету, ні в голосуванні/ухваленні рішення експертної ради/незалежного етичного комітету.
3.2.6 Експертна рада/незалежний етичний комітет може звертатися за допомогою до незалежних експертів щодо спеціальних питань.
Експертна рада/незалежний етичний комітет має розробити, документально оформити і дотримуватися стандартних операційних процедур, які мають включати:
3.3.1 Склад експертної ради/незалежного етичного комітету (прізвища і кваліфікацію осіб, які входять до нього) із зазначенням уповноваженого органу, що його заснував.
3.3.2 Складання графіка засідань, оповіщення про них членів і проведення засідань.
3.3.3 Первинний і повторний розгляд документації щодо випробування.
3.3.4 Визначення періодичності розгляду документації щодо дослідження за необхідності.
3.3.5 Розгляд за спрощеною процедурою та схвалення/ухвалення позитивного рішення щодо незначного(их) зміни (змін) у ході дослідження, раніше схваленого експертною радою/незалежним етичним комітетом.
3.3.6 Зазначення того, що жоден суб'єкт не може бути включений у випробування раніше, ніж експертна рада/незалежний етичний комітет видасть письмове схвалення/позитивне рішення щодо клінічного випробування.
3.3.7 Зазначення щодо неприпустимості відхилень від протоколу чи його змін без попереднього письмового схвалення/позитивного рішення щодо відповідних поправок експертною радою/незалежним етичним комітетом, за винятком тих випадків, коли зміни спрямовані на усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування, або коли вони стосуються лише адміністративних і матеріально-технічних аспектів дослідження (наприклад, заміна монітора(ів), зміна номера(ів) телефону) (див. п. 4.5.2)
3.3.8 Зазначення того, що дослідник повинен вчасно повідомляти експертну раду/незалежний етичний комітет про такі події:
а) про відхилення від протоколу чи зміни протоколу з метою усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування (див. п. 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4);
б) про обставини, що підвищують ступінь ризику для суб'єктів і/чи істотно впливають на проведення клінічного випробування (див. п. 4.10.2);
в) про всі серйозні й непередбачені побічні реакції на ліки;
г) про появу нових даних, які можуть свідчити про несприятливий вплив на безпеку суб'єктів випробування або вплинути на хід дослідження в цілому.
3.3.9 Зазначення того, що експертна рада/незалежний етичний комітет має вчасно в письмовому вигляді повідомити дослідника/медичний заклад:
а) про свої рішення/висновки щодо випробування;
б) про причини цих рішень/висновків;
в) про процедури оскарження цих рішень/висновків.
Експертна рада/незалежний етичний комітет має зберігати всі документи, що стосуються дослідження (наприклад, письмові стандартні операційні процедури, списки членів із зазначенням роду діяльності та місця роботи, подані на розгляд документи, протоколи засідань і кореспонденцію) протягом, принаймні, трьох років після завершення дослідження і надавати їх на вимогу регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).
Дослідники, спонсори, регуляторні уповноважені органи можуть запросити в експертної ради/незалежного етичного комітету його письмові стандартні операційні процедури і списки його членів.
4.1 Кваліфікація та обов'язки дослідника
4.1.1 Дослідник(и) повинен (повинні) мати освіту, професійну підготовку та досвід, що дозволяють йому (їм) взяти на себе відповідальність за належне проведення клінічного випробування. Дослідник повинен мати кваліфікацію, що відповідає діючим регуляторним вимогам і підтверджується його curriculum vitae на дійсний момент і/чи іншими необхідними документами, що пред'являються на вимогу спонсора, експертної ради/незалежного етичного комітету і/чи регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).
4.1.2 Дослідник повинен уважно ознайомитися зі способом належного застосування досліджуваного(их) препарату(ів) відповідно до протоколу, поточної редакції брошури дослідника, інформації про препарат та інших джерел інформації, отриманих від спонсора.
4.1.3 Дослідник повинен знати й дотримуватися правил належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог.
4.1.4 Дослідник/медичний заклад не повинні перешкоджати проведенню моніторингу й аудита спонсором, а також інспекції з боку відповідного(их) регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).
4.1.5 Дослідник повинен вести список відповідних кваліфікованих співробітників, яким він передає важливі обов'язки, пов'язані із проведенням випробування.
4.2.1 Дослідник повинен мати можливість довести (наприклад, на підставі ретроспективних даних) свою здатність набрати протягом встановленого терміну необхідну кількість суб'єктів, які відповідають критеріям відбору.
4.2.2 Дослідник повинен мати достатньо часу, щоб належним чином провести і завершити дослідження протягом встановленого терміну.
4.2.3 Дослідник повинен мати у своєму розпорядженні достатню кількість кваліфікованих співробітників і відповідні матеріально-технічні засоби протягом усього передбачуваного терміну дослідження для проведення його належним чином і безпечно.
4.2.4 Дослідник має гарантувати, що весь персонал, який бере участь у випробуванні, ознайомлений із протоколом, інформацією про. досліджуваний(і) препарат(и), а також зі своїми функціями й обов'язками у випробуванні.
4.3 Медична допомога суб'єктам випробування
4.3.1 Кваліфікований лікар (або стоматолог), що є дослідником або субдослідником, повинен відповідати за всі рішення з питань щодо надання відповідної медичної допомоги у межах дослідження.
4.3.2 Протягом і після закінчення участі суб'єкта у випробуванні дослідник/медичний заклад повинні забезпечити надання суб'єкту необхідної медичної допомоги у разі будь-яких виявлених у ході дослідження негативних проявів, включаючи клінічно значимі зміни лабораторних показників. Дослідник/медичний заклад зобов'язані повідомити суб'єкта про необхідність лікування інтеркурентного(их) захворювання(нь), виявленого(их) у ході випробування.
4.3.3 Досліднику рекомендується повідомити участкового лікаря (лікуючого лікаря) про участь суб'єкта у випробуванні, якщо суб'єкт перебуває під наглядом цього лікаря і не заперечує проти повідомлення. останнього.
4.3.4 Хоча суб'єкт випробування і не зобов'язаний повідомляти про причини, що спонукали його достроково перервати участь у випробуванні, дослідник повинен спробувати з'ясувати ці причини, не порушуючи при цьому прав суб'єкта.
4.4 Контакти з експертною радою/незалежним етичним комітетом
4.4.1 Дослідник/медичний заклад можуть починати випробування лише після того, як експертна рада/незалежний етичний комітет дасть письмове схвалення/позитивне рішення із зазначенням дати щодо протоколу випробування, форми письмової інформованої згоди, її нових редакцій, методик залучення суб'єктів до участі в дослідженні (наприклад, рекламні оголошення) та іншої письмової інформації, призначеної для суб'єктів випробування.
4.4.2 Разом з іншими документами дослідник/медичний заклад повинні надати експертній раді/незалежному етичному комітету копію брошури дослідника в поточній редакції. Якщо брошура дослідника актуалізується в процесі випробування, дослідник/медичний заклад повинні надати експертній раді/незалежному етичному комітету примірник брошури дослідника в новій редакції.
4.4.3 Під час проведення дослідження дослідник/медичний заклад повинні надавати експертній раді/незалежному етичному комітету всі документи, що підлягають розгляду.
4.5.1 Дослідник/медичний заклад повинні проводити випробування відповідно до протоколу, погодженого зі спонсором і, за необхідності, з регуляторним(и) уповноваженим(и) органом(ами) і схваленого експертною радою/незалежним етичним комітетом. Дослідник/медичний заклад і спонсор на підтвердження досягнутої домовленості підписують протокол або окремий договір.
4.5.2 Дослідник не повинен допускати ніяких відхилень від протоколу чи вносити в нього зміни без згоди спонсора і без попереднього розгляду та документально оформленого схвалення/позитивного рішення щодо поправки експертної ради/незалежного етичного комітету, крім випадків, коли необхідно усунути безпосередню небезпеку, що загрожує суб'єктам випробування, або коли зміни стосуються лише матеріально-технічних чи адміністративних аспектів дослідження (наприклад, заміна монітора(ів), зміна номера(ів) телефону).
4.5.3 Дослідник або призначена ним особа зобов'язані реєструвати і пояснювати будь-яке відхилення від затвердженого протоколу.
4.5.4 Дослідник може відхилитися від протоколу або внести в нього зміни для усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування, без попереднього схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету. У найкоротший термін опис допущеного відхилення чи зміни,, їх причини й, за необхідності, пропонована(і) поправка(и) до протоколу повинні бути надані:
а) експертній раді/незалежному етичному комітету для розгляду і схвалення/позитивного рішення;
в) регуляторному(им) уповноваженому(им) органу(ам), якщо потрібно.
4.6 Досліджуваний(і) препарат(и)
4.6.1 Відповідальність за облік досліджуваного(их) препарату(ів) на місці(ях) випробування покладається на дослідника/медичний заклад.
4.6.2 Якщо це дозволено/необхідно, дослідник/медичний заклад можуть/повинні передати деякі чи всі обов'язки щодо обліку досліджуваного(их) препарату(ів) на місці(ях) випробування відповідному фармацевту чи іншій особі, що перебуває під контролем дослідника/медичного закладу.
4.6.3 Дослідник/медичний заклад і/або фармацевт чи інша відповідна особа, призначена дослідником/медичним закладом, повинні вести документи про доставку препарату(ів) на місце випробування, його (їх) інвентаризацію на місці, використання кожним суб'єктом і повернення спонсорові чи інші способи ліквідації невикористаного(их) препарату (ів). У цих документах мають бути зазначені дати, кількості, номери партій/серій, дати закінчення терміну придатності (якщо застосовно) та унікальні числові коди, присвоєні досліджуваному (им) препарату (ам) і суб'єктам випробування. Дослідники зобов'язані вести записи, які документально підтверджують, що суб'єкти отримують досліджуваний препарат у передбачених протоколом дозах, і які повністю враховують кількість досліджуваного(их) препарату(ів), отриману від спонсора.
4.6.4 Досліджуваний, препарат необхідно зберігати згідно з інструкціями спонсора (див. п. 5.13.2 і 5.14.3) і відповідними регуляторними вимогами.
4.6.5 Дослідник повинен забезпечити використання досліджуваного(их) препарату(ів) лише відповідно до схваленого протоколу.
4.6.6 Дослідник або особа, призначена дослідником/медичним закладом, повинні пояснити правила прийому досліджуваного(их) препарату(ів) кожному суб'єкту випробування і перевіряти через певні проміжки часу (залежно від характеру дослідження) належне дотримання кожним суб'єктом цих правил.
4.7 Процедури рандомізації та розкриття коду
Дослідник повинен дотримуватися процедури рандомізації в ході дослідження, якщо така передбачена, і забезпечувати, щоб розкриття коду здійснювалося лише згідно з протоколом. Якщо випробування проводиться сліпим методом, дослідник повинен негайно зареєструвати й пояснити спонсорові будь-яке передчасне розкриття коду досліджуваного(их) (наприклад, випадкове розкриття коду чи розкриття коду у зв'язку із серйозним побічним явищем).
4.8 Інформована згода суб'єктів випробування
4.8.1 При отриманні та документальному оформленні інформованої згоди дослідник повинен дотримуватися діючих регуляторних вимог, правил належної клінічної практики і етичних принципів Гельсінської декларації. Перед початком випробування дослідник повинен мати письмове схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету форми письмової інформованої згоди та будь-якої іншої письмової інформації, що надається суб'єктам випробування.
4.8.2 Форму письмової інформованої згоди та іншу письмову інформацію, що надається суб'єктам, слід переглядати з появою нової важливої інформації, здатної вплинути на згоду суб'єктів. Нові редакції форми письмової інформованої згоди і письмової інформації можна застосовувати після попередньої оцінки і схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету. Суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні бути вчасно ознайомлені з новою інформацією, здатною вплинути на бажання суб'єкта продовжити участь у випробуванні. Факт повідомлення цієї інформації має бути документально підтвердженим.
4.8.3 Ні дослідник, ні співробітники, які беруть участь у випробуванні, не повинні чинити тиску на суб'єкта або викликати в нього необґрунтовану заінтересованість в участі чи продовженні участі у випробуванні.
4.8.4 Ні усна, ні письмова інформація про випробування, включаючи форму письмової інформованої згоди, не повинні містити будь-якого формулювання, що прямо змушує суб'єкта чи законного представника суб'єкта відмовитися від своїх законних прав або допускає подібне тлумачення. Вони також не повинні містити заяв, що звільняють дослідника, медичний заклад, спонсора чи його представників від відповідальності за допущену халатність, або формулювань, що дозволяють подібну інтерпретацію.
4.8.5 Дослідник або призначена дослідником особа повинні повною мірою проінформувати суб'єкта або, якщо суб'єкт не здатний дати інформовану згоду, законного представника суб'єкта про всі значимі аспекти випробування, у тому числі ознайомити його з письмовими інформаційними матеріалами і схваленням/позитивним рішенням експертної ради/незалежного етичного комітету.
4.8.6 Усна інформація та письмові інформаційні матеріали про дослідження, включаючи форму письмової інформованої згоди, за можливістю не повинні містити спеціальних термінів і мають бути зрозумілими суб'єкту чи законному представнику суб'єкта й, у разі потреби, незаінтересованому свідку.
4.8.7 Дослідник або призначена дослідником особа до отримання інформованої згоди повинні дати суб'єкту чи законному представнику суб'єкта достатній час для ухвалення рішення про участь у випробуванні й надати можливість зробити запит щодо інформації про подробиці випробування. Суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні отримати вичерпні відповіді на всі запитання про дослідження.
4.8.8 До включення суб'єкта у випробування він сам або його законний представник і особа, яка проводила роз'яснювальну бесіду, повинні підписати й датувати форму письмової інформованої згоди.
4.8.9 Якщо суб'єкт або його законний представник не вміють або не можуть читати, протягом всієї бесіди про інформовану згоду має бути присутній незаінтересований свідок. Після того як суб'єкту чи законному представнику суб'єкта прочитали й роз'яснили форму письмової інформованої згоди та інші письмові інформаційні матеріали, що надаються суб'єкту, суб'єкт або законний представник суб'єкта дають усну згоду на участь суб'єкта у випробуванні та, якщо спроможні, особисто підписують і датують форму інформованої згоди. Свідок також повинен підписати й особисто датувати форму письмової інформованої згоди; цим він підтверджує, що інформація, яка міститься в цьому документі й будь-яких інших письмових інформаційних матеріалах, була точно роз'яснена й, очевидно, зрозуміла суб'єкту чи законному представникові суб'єкта, і що згода на участь у дослідженні дана добровільно суб'єктом або законним представником суб'єкта.
4.8.10 У бесіді при отриманні інформованої згоди, у самій формі письмової інформованої згоди, а також у будь-яких інших письмових інформаційних матеріалах, що надаються суб'єктам, повинні бути пояснені такі питання:
а) дослідний характер випробування;
в) лікування в ході випробування та ймовірність розподілу в одну із груп дослідження;
г) процедури, що застосовуються в ході випробування, включаючи всі інвазивні процедури;
д) зобов'язання суб'єкта випробування;
е) аспекти випробування, що мають експериментальний характер;
ж) незручності для суб'єкта, а також об'єктивно передбачуваний ризик як для самого суб'єкта, так і для ембріона, плоду чи немовляти;
і) об'єктивно очікувана користь; якщо дослідження не має терапевтичної мети, необхідно сповістити про це суб'єкту;
к) альтернативні процедури чи курс(и) лікування, які можуть бути призначені суб'єкту, а також їх потенційні користь і ризик;
л) компенсація та/чи лікування, на які суб'єкт може розраховувати у разі нанесення йому шкоди в ході дослідження;
м) передбачуваний розмір виплат суб'єкту, якщо такі передбачені, пропорційно тривалості його участі в дослідженні;
н) передбачувані витрати суб'єкта, якщо такі очікуються, пов'язані з його участю в дослідженні;
п) участь у дослідженні добровільна, суб'єкт може відмовитися від участі в дослідженні чи вибути з нього в будь-який момент без будь-яких штрафів або втрати привілеїв суб'єкта;
р) монітор(и), аудитор(и), експертна рада/незалежний етичний комітет і регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и) отримають безпосередній доступ до записів у первинній медичній документації суб'єкта в обсязі, визначеному відповідними законами і правилами, для перевірки процедур і/або даних клінічного дослідження, не порушуючи при цьому анонімності суб'єкта випробування. Підписуючи форму письмової інформованої згоди, суб'єкт або законний представник суб'єкта дають дозвіл на такий доступ до цієї документації;
с) документація, що ідентифікує особистість суб'єкта, буде зберігатися в таємниці й не буде доступна громадськості в межах, установлених відповідними законами та/чи правилами. При публікації результатів дослідження анонімність суб'єкта буде збережена;
т) суб'єкт або законний представник суб'єкта будуть вчасно ознайомлені з новою інформацією, що може вплинути на бажання суб'єкта продовжити участь у дослідженні;
у) до якої особи чи осіб (з наданням списку) можна звернутися для отримання додаткової інформації про дослідження й права суб'єктів випробування, а також у разі нанесення шкоди суб'єкту в ході дослідження;
ф) можливі обставини і/чи причини, за якими участь суб'єкта у випробуванні може бути припинена;
х) передбачувана тривалість участі суб'єкта в дослідженні;
ц) приблизна кількість суб'єктів, які беруть участь у випробуванні.
4.8.11 До включення у випробування суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні отримати копію підписаної та датованої форми письмової інформованої згоди та інші письмові інформаційні матеріали, призначені для суб'єктів. Під час участі суб'єкта у випробуванні суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні отримувати копії датованих і підписаних актуалізованих версій форми інформованої згоди й копії будь-яких поправок до письмових інформаційних матеріалів, призначених для суб'єкта.
4.8.12 Якщо в клінічному випробуванні (терапевтичному або нетерапевтичному) беруть участь суб'єкти, які можуть бути включені в дослідження лише на підставі згоди їх законних представників (наприклад, неповнолітні діти чи пацієнти з вираженим слабоумством), суб'єкту повинна. бути надана доступна його розумінню інформація про дослідження, і, якщо суб'єкт спроможний, він повинен підписати й особисто датувати форму письмової інформованої згоди.
4.8.13 Крім випадків, описаних у п. 4.8.14, у нетерапевтичні дослідження (тобто, дослідження, які не передбачають безпосередньої терапевтичної користі для суб'єктів) слід включати лише тих суб'єктів, які особисто дають свою згоду, а також підписують і датують форму письмової інформованої згоди.
4.8.14 У нетерапевтичні дослідження можуть бути включені суб'єкти за згодою їх законних представників при дотриманні таких положень:
а) мета випробування потребує включення суб'єктів, стан яких не дозволяє їм особисто дати згоду на участь;
б) можливий ризик для суб'єктів невисокий;
в) негативний вплив на благополуччя суб'єктів зведено до мінімуму й незначний;
г) дослідження не є протизаконним;
д) для включення таких суб'єктів зроблено запит щодо схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету, і в такому письмовому схваленні/позитивному рішенні враховані ці аспекти.
Подібні випробування слід проводити на пацієнтах, які перебувають у стані або із захворюванням, що є показанням до застосування досліджуваного препарату (винятки можливі лише за наявності обґрунтування). У таких випробуваннях стан суб'єктів потребує особливо ретельного контролю, а їх участь у дослідженні має бути припинена, якщо вони відчувають невиправдані страждання.
4.8.15 Якщо суб'єкт перебуває в стані, що потребує невідкладної медичної допомоги, і в нього неможливо отримати згоду до включення в дослідження, вона повинна бути отримана у його законного представника, якщо останній присутній при цьому. Коли неможливо дістати попередню згоду суб'єкта і відсутній його законний представник, для включення суб'єкта в дослідження необхідно вжити заходів, передбачених протоколом і/або іншим документом, з документованим схваленням/позитивним рішенням експертної ради/незалежного етичного комітету для захисту прав, безпеки й благополуччя суб'єкта, а також дотримання діючих регуляторних вимог. Суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні бути поінформовані про дослідження в найкоротший термін, і в них необхідно отримати згоду на продовження випробування та іншу згоду у разі потреби (див. п. 4.8.10).
4.9.1 Дослідник має забезпечити точність, повноту, зручність читання і своєчасне надання спонсору даних в індивідуальних реєстраційних формах (CRFs) і всіх необхідних звітах.
4.9.2 Дані, наведені в індивідуальних реєстраційних формах, мають відповідати первинним документам, з яких вони перенесені, або відмінності повинні бути пояснені.
4.9.3 Будь-які зміни чи виправлення в індивідуальній реєстраційній формі мають дозволяти прочитати первинний запис (тобто, необхідно зберегти документальний слід); вони повинні бути підписані, датовані й, за необхідності, пояснені. Це стосується змін і виправлень в індивідуальній реєстраційній формі як на паперовому, так і на електронному носії (див. п. 5.18.4(р)). Спонсори мають проінструктувати дослідника(ів) та/чи співробітників, які його представляють, про порядок внесення таких виправлень. У спонсорів мають бути письмові стандартні операційні процедури, виконання яких гарантує, що зміни чи виправлення в індивідуальних реєстраційних формах, зроблені його представниками, є необхідними й погодженими з дослідником. Дослідник повинен зберігати записи про ці зміни та виправлення.
4.9.4 Дослідник/медичний заклад повинні вести документи щодо випробування згідно з основними документами для проведення клінічного випробування (див. розділ 8 "Основні документи для проведення клінічного випробування") і обов'язково згідно з діючими регуляторними вимогами. Дослідник/медичний заклад мають вживати заходів, що запобігають випадковому чи передчасному знищенню цих документів.
4.9.5 Основні документи слід зберігати не менше 2 років після затвердження останньої заявки на реєстрацію в Україні чи відповідній державі, тобто, коли жодна із заявок не перебуває на розгляді й не планується нових заявок, або не "менше 2 років після офіційного припинення клінічної розробки досліджуваного препарату. Ці документи необхідно зберігати протягом тривалішого терміну, якщо це передбачається відповідними регуляторними вимогами чи договором зі спонсором. Спонсор зобов'язаний повідомити дослідника/медичний заклад про закінчення терміну зберігання документів (див. п. 5.5.12).
4.9.6 Фінансові аспекти дослідження мають бути відображені в договорі між спонсором і дослідником/медичним закладом.
4.9.7 На вимогу монітора, аудитора, експертної ради/незалежного етичного комітету чи регуляторного уповноваженого органу дослідник/медичний заклад мають забезпечити їм прямий доступ до всіх необхідних документів щодо дослідження.
4.10 Звіти про хід дослідження
4.10.1 Дослідник має надавати на розгляд експертній раді/незалежному етичному комітету стислі письмові звіти про хід дослідження щорічно або частіше на вимогу експертної ради/незалежного етичного комітету.
4.10.2 Дослідник повинен негайно надавати письмові звіти спонсорові, експертній раді/незалежному етичному комітету (див. п. 3.3.8) і, в разі потреби, медичному закладу про всі зміни, що істотно впливають на проведення випробування та/чи ті, що підвищують ризик для суб'єктів.
4.11 Складання звітів про безпеку
4.11.1 Слід негайно повідомляти спонсора про всі серйозні побічні явища, крім тих серйозних побічних явищ, які визначені в протоколі чи в іншому документі. (наприклад, у брошурі дослідника) як такі, що не потребують негайного повідомлення. Слідом за негайними звітами необхідно відразу надавати докладні письмові звіти. Негайний і подальший звіти мають ідентифікувати суб'єктів за їх індивідуальними числовими кодами, а не за прізвищами, особистими ідентифікаційними номерами і/чи адресами. Дослідник повинен дотримуватися також діючих регуляторних вимог щодо складання звітів про непередбачені серйозні побічні реакції на ліки регуляторному(им) уповноваженому(им) органу(ам) і експертній раді/незалежному етичному комітету.
4.11.2 Відповідно до вимог щодо звітності та в строки, визначені спонсором у протоколі, необхідно повідомляти спонсора про побічні явища та/чи патологічні відхилення лабораторних параметрів, передбачені протоколом для оцінки безпеки.
4.11.3 Разом із повідомленням про смерть суб'єкта випробування дослідник повинен за вимогою надати спонсору й експертній раді/незалежному етичному комітету будь-яку додаткову інформацію (наприклад, звіти про розтин і заключні медичні звіти).
4.12 Передчасне припинення чи призупинення випробування
У разі передчасного припинення чи призупинення випробування з будь-якої причини дослідник/медичний заклад повинні негайно сповістити про це суб'єктів випробування, забезпечити їм відповідне лікування й подальше спостереження, а також повідомити регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и), якщо це передбачено відповідними регуляторними вимогами. Крім того:
4.12.1 Якщо дослідник передчасно припиняє чи призупиняє випробування без попередньої згоди спонсора, дослідник, у разі потреби, повинен повідомити про це медичний заклад. Дослідник/медичний заклад мають негайно поінформувати спонсора й експертну раду/незалежний етичний комітет про припинення чи призупинення дослідження з докладним поясненням причин у письмовій формі.
4.12.2 Якщо спонсор припиняє чи призупиняє випробування (див. п. 5.21), дослідник повинен негайно повідомити про це медичний заклад, у разі потреби, а дослідник/медичний заклад повинні негайно поінформувати експертну раду/незалежний етичний комітет і надати експертній раді/незалежному етичному комітету докладне письмове пояснення причин припинення чи призупинення дослідження.
4.12.3 Якщо експертна рада/незалежний етичний комітет припиняє чи призупиняє винесення схвалення/позитивного рішення щодо проведення випробування (див. п. 3.1.2 і 3.3.9), дослідник повинен сповістити про це медичний заклад, у разі потреби, а дослідник/медичний заклад мають негайно повідомити спонсора й надати спонсору докладне письмове пояснення причин припинення чи призупинення.
4.13 Заключний(і) звіт(и) дослідника
При завершенні випробування дослідник, у разі потреби, повинен сповістити про це медичний заклад; дослідник/медичний заклад мають надати резюме результатів дослідження в експертну раду/незалежний етичний комітет, а також будь-які звіти, що вимагаються, в регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и).
5.1 Забезпечення якості та контроль якості
5.1.1 Спонсор відповідає за впровадження і підтримку систем забезпечення якості та контролю якості з письмовими стандартними операційними процедурами, які гарантують проведення дослідження, отримання, документування (протоколювання) і подання даних згідно з протоколом, правилами належної клінічної практики і діючими регуляторними вимогами.
5.1.2 Спонсор відповідає за отримання письмової згоди всіх залучених сторін на надання прямого доступу (див. п. 1.21) в усі місця, пов'язані з випробуванням, до всіх первинних даних/документів і звітів з метою моніторингу й аудиторської перевірки з боку спонсора, а також інспекції з боку вітчизняних і зарубіжних регуляторних уповноважених органів.
5.1.3 Контроль якості слід здійснювати на кожному етапі обробки даних, щоб забезпечити їх вірогідність і правильність обробки.
5.1.4 Договори, що укладаються між спонсором і дослідником/медичним закладом або будь-якою іншою стороною, що бере участь у клінічному. випробуванні, мають бути в письмовому вигляді як частина протоколу чи у вигляді окремої угоди.
5.2 Контрактна дослідна організація
5.2.1 Спонсор може повністю або частково передати обов'язки та функції, пов'язані з проведенням дослідження, контрактній дослідній організації, однак, зрештою, відповідальність за якість і повноту даних, отриманих у ході випробування,,завжди несе спонсор. Контрактна дослідна організація повинна здійснювати забезпечення якості та контроль якості.
5.2.2 Факт передачі контрактній дослідній організації будь-якого обов'язку і будь-якої функції, пов'язаних з випробуванням, має бути письмово визначений у договорі.
5.2.3 Будь-які обов'язки й функції, пов'язані з випробуванням, що конкретно не передані контрактній дослідній організації і не прийняті нею до виконання, залишаються в компетенції спонсора.
5.2.4 Усі рекомендації спонсору, викладені в цьому керівництві, також дійсні щодо контрактної дослідної організації настільки, наскільки контрактна дослідна організація бере на себе обов'язки та функції щодо проведення випробування.
Спонсор повинен призначити співробітників, компетентних у відповідній галузі медицини, для вирішення питань або проблем медичного характеру, пов'язаних з дослідженням. У разі необхідності для цієї мети можуть залучатися зовнішні консультанти.
5.4.1 Спонсор повинен використовувати кваліфікованих відповідних осіб (наприклад, біостатистиків, клінічних фармакологів і лікарів) на всіх етапах проведення випробування, починаючи з розробки протоколу та індивідуальних реєстраційних форм, планування аналізу для обробки даних і закінчуючи підготовкою проміжного й остаточного звітів клінічного випробування.
5.4.2 Для отримання додаткової інформації дивись розділ 6 "Протокол клінічного випробування та поправка(и) до протоколу", керівництво ICH "Структура та зміст звіту про клінічне випробування", а також інші відповідні керівництва щодо дизайну, протоколу й проведення випробування.
5.5 Організація дослідження, збір даних і ведення документів
5.5.1 Спонсор повинен використовувати послуги відповідних кваліфікованих осіб для здійснення загального нагляду за проведенням випробування, обробки даних, перевірки даних, проведення статистичного аналізу й підготовки звітів про випробування.
5.5.2 Спонсор може сформувати комітет з незалежної оцінки результатів дослідження для оцінки ходу клінічного випробування, включаючи дані щодо безпеки й критичні показники ефективності, а також для надання рекомендацій спонсору щодо продовження, зміни чи припинення випробування. Комітет з незалежної оцінки результатів дослідження повинен мати письмові стандартні операційні процедури й вести письмові протоколи всіх своїх засідань.
5.5.3 При використанні електронних способів обробки даних і/або передачі даних випробування за допомогою електронних систем, спонсор повинен:
а) забезпечити й документально оформити відповідність систем електронної обробки даних вимогам, пропонованим спонсором, щодо повноти, правильності, надійності й сталості експлуатаційних якостей (тобто, валідацію);
б) мати стандартні операційні процедури щодо використання цих систем;
в) гарантувати, що функціонування системи дозволяє змінювати дані таким чином, щоб одночасно реєструвати внесені зміни, і щоб уведені дані не могли бути вилучені (тобто підтримувати документальний слід, простежуваність даних, простежуваність редагування);
г) мати систему захисту від несанкціонованого доступу до даних;
д) вести список осіб, уповноважених вносити зміни в дані (див. п. 4.1.5 і 4.9.3);
е) регулярно здійснювати резервне копіювання даних;
ж) гарантувати збереження маскування, якщо застосовується сліпий метод (наприклад, підтримувати маскування в ході введення й обробки даних).
5.5.4 Якщо в ході обробки дані перетворюються, завжди має існувати можливість порівняння вихідних даних і спостережень з обробленими даними.
5.5.5 Спонсор повинен використовувати недвозначні ідентифікаційні коди суб'єктів (див. п. 1.58), що дозволяють ідентифікувати всі звітні дані для кожного суб'єкта випробування.
5.5.6 Спонсор або інші власники даних повинні зберігати всі спеціальні основні документи спонсора щодо випробування (див. розділ 8 "Основні документи для проведення клінічного випробування").
5.5.7 Спонсор повинен зберігати всі спеціальні основні документи спонсора згідно з відповідними регуляторними вимогами тих країн, у яких препарат зареєстрований, і/або в які спонсор планує подати заявку на його. реєстрацію.
5.5.8 При припиненні спонсором клінічної розробки досліджуваного препарату (тобто за одним або всіма показаннями, шляхами введення або лікарськими формами) спонсор повинен зберігати всі специфічні основні документи спонсора протягом принаймні 2 років з моменту офіційного припинення розробки або згідно з відповідними регуляторними вимогами.
5.5.9 При припиненні спонсором клінічної розробки досліджуваного препарату спонсор повинен повідомити про це всім дослідникам/медичним закладам, які беруть участь у випробуванні, і регуляторним уповноваженим органам.
5.5.10 Про будь-яке передавання прав власності на дані необхідно повідомити відповідні уповноважені органи згідно з регуляторними вимогами.
5.5.11 Спеціальні основні документи спонсора слід зберігати не менше 2 років після затвердження останньої заявки на реєстрацію лікарського засобу у відповідній країні - учасниці ICH й доти, поки хоча б одна заявка перебуває на розгляді чи планується подання нових заявок, або не менше 2 років після офіційного припинення клінічної розробки досліджуваного препарату. Ці документи потрібно зберігати протягом тривалішого терміну, якщо це передбачено відповідними регуляторними вимогами чи необхідно спонсору.
5.5.12 Спонсор повинен письмово інформувати дослідника(ів)/медичний(і) заклад(и) про необхідність зберігати документи (записи) і повинен письмово повідомляти дослідника(ів)/медичний(і) заклад(и), якщо немає необхідності надалі зберігати документи (записи), пов'язані з випробуванням.
5.6.1 Спонсор відповідає за вибір дослідника(ів)/медичного(их) закладу(ів). Кожен дослідник повинен мати отримані в результаті навчання кваліфікацію та досвід, а також достатні можливості (див. п. 4.1 і 4.2), щоб належним чином провести випробування, для якого його вибрали. При багатоцентрових дослідженнях повинен бути організований координаційний комітет і/чи обраний(і) дослідник(и)/координатор(и); організація координаційного комітету та/чи вибір дослідника(ів)/координатора(ів) входить в обов'язки спонсора.
5.6.2 До підписання договору з дослідником/медичним закладом на проведення випробування спонсор повинен надати досліднику/медичному закладу для ознайомлення протокол і брошуру дослідника в поточній редакції й дати достатній час для того, щоб дослідник/медичний заклад розглянули отримані протокол та інформацію.
5.6.3 Спонсор повинен отримати згоду дослідника/медичного закладу:
а) проводити випробування згідно з правилами належної клінічної практики, діючими регуляторними вимогами (див. п. 4.1.3) і протоколом, який погоджений спонсором і отримав схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету (див. п. 4.5.1);
б) реєструвати дані/складати звіти відповідно до встановлених процедур;
в) дозволяти здійснювати моніторинг, аудит і інспектування (див. п. 4.1.4);
г) зберігати основні документи, пов'язані з випробуванням, доти, поки спонсор не повідомить дослідника/медичний заклад, що немає необхідності в їх подальшому зберіганні (див. п. 4.9.4 і 5.5.12).
Спонсор і дослідник/медичний заклад повинні підписати протокол або альтернативний документ на підтвердження цієї угоди.
5.7 Розподіл функцій та обов'язків
Перед початком випробування спонсор повинен визначити, встановити й. розподілити всі обов'язки та функції, пов'язані з випробуванням.
5.8 Компенсація суб'єктам випробування та дослідникам
5.8.1 Якщо це передбачено відповідними діючими регуляторними вимогами, спонсор повинен забезпечити страхування чи компенсувати затрати (судові й фінансові витрати) дослідника/медичного закладу у разі пред'явлення йому позовів у зв'язку з дослідженням, за винятком тих із них, які є результатом злочинної халатності та/чи недбалості.
5.8.2 У страхових полісах і процедурах спонсора повинні бути зазначені суми витрат на лікування суб'єктів випробування у разі нанесення їм шкоди в ході дослідження згідно з відповідними регуляторними вимогами.
5.8.3 Якщо суб'єкти випробування отримують компенсацію, то порядок і спосіб виплат повинні відповідати відповідним діючим регуляторним вимогам.
Фінансові аспекти випробування мають бути документовані в угоді між спонсором і дослідником/медичним закладом.
5.10 Повідомлення регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів) і подання йому (їм) документів
До початку клінічного(их) випробування(нь) спонсор (або спонсор і дослідник, якщо це необхідно згідно з діючими регуляторними вимогами) повинен подати у відповідний(і) уповноважений(і) орган(и) будь-яку необхідну заявку (заявки) для експертної оцінки, схвалення та/чи дозволу (як передбачено відповідними регуляторними вимогами) початку, дослідження(нь). Будь-яке повідомлення/подання має бути датоване; воно повинне містити достатньо інформації для ідентифікації протоколу.
5.11 Схвалення експертного висновку експертною радою/незалежним етичним комітетом
5.11.1 Спонсор повинен отримати від дослідника/медичного закладу:
а) назву й адресу експертної ради/незалежного етичного комітету дослідника/медичного закладу;
б) документ, отриманий від експертної ради/незалежного етичного комітету про те, що він заснований і діє відповідно до правил належної клінічної практики, які відповідають законам і положенням;
в) документально оформлене схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету та, якщо вимагає спонсор, копію поточної версії протоколу, форму(и) письмової інформованої згоди та будь-які інші письмові інформаційні матеріали, що надаються суб'єктам, методики залучення суб'єктів, документи щодо виплат і компенсацій суб'єктам, а також будь-які інші документи, які можуть вимагати експертна рада/незалежний етичний комітет.
5.11.2 Якщо для отримання схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету необхідна(і) зміна(и) щодо будь-якого аспекту випробування, наприклад, внесення змін до протоколу, у форму письмової інформованої згоди й будь-які інші інформаційні матеріали, що надаються суб'єктам випробування, та/чи інші методики, спонсор повинен отримати від дослідника/медичного закладу копії всіх змінених документів і з'ясувати дату отримання схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету.
5.11.3 Спонсор повинен отримати від дослідника/медичного закладу, документацію, а також з'ясувати дати кожного повторного схвалення/позитивного рішення чи рішення про відкликання або припинення схвалення/позитивного рішення.
5.12 Інформація про досліджуваний(і) препарат(и)
5.12.1 Під час планування випробування спонсор повинен забезпечити достатню кількість даних про безпеку та ефективність досліджуваного препарату, отриманих у результаті доклінічного дослідження та/чи клінічних випробувань, для обґрунтування його застосування в людини при досліджуваних шляхах, тривалості введення й дозах у цій популяції суб'єктів випробування.
5.12.2 Спонсор повинен актуалізувати брошуру дослідника в міру отримання нової важливої інформації (див. розділ 7 "Брошура дослідника").
5.13 Виробництво, пакування, маркування й кодування досліджуваного(их) препарату(ів)
5.13.1 Спонсор повинен гарантувати, що досліджуваний(і) препарат(и) (включаючи активні препарати порівняння та плацебо, у разі потреби) має(ють) характеристики, що відповідають стадії його (їх) розробки, що він (вони) виготовлений(і) згідно з відповідними правилами належної виробничої практики, а також закодований(і) і маркірований(і) таким чином, щоб забезпечити, якщо необхідно, дослідження з використанням сліпого методу. Крім того, маркування має відповідати діючим регуляторним вимогам.
5.13.2 Спонсор повинен зазначити прийнятну температуру й умови зберігання (наприклад, у захищеному від світла місці) досліджуваного(их) препарату(ів), терміни зберігання, методики й рідини для розчинення чи розведення, а також, у разі потреби, пристрій для інфузійного введення препарату. Спонсор зобов'язаний довести ці вимоги до відома всіх учасників дослідження (моніторів, дослідників, фармацевтів, осіб, відповідальних за зберігання).
5.13.3 Паковання досліджуваного препарату має захищати його від контамінації чи псування при транспортуванні та зберіганні.
5.13.4 При випробуванні із застосуванням "сліпого методу" система кодування досліджуваного препарату повинна включати механізм, що дозволяє швидко ідентифікувати препарат у разі станів, що потребують невідкладної медичної допомоги, але водночас не допускає можливості непомітного розкриття коду.
5.13.5 У разі істотних змін складу досліджуваного препарату чи препарату порівняння під час клінічної розробки, перш ніж новий склад піддасться клінічному вивченню, мають бути проведені додаткові дослідження (наприклад, стабільності, розчинення, біодоступності), щоб оцінити, наскільки суттєво ці зміни можуть вплинути на фармакокінетичний профіль.
5.14 Поставка досліджуваного(их) препарату(ів) і поводження з ним(и)
5.14.1 Спонсор відповідає за поставку досліднику/медичному закладу досліджуваного(их) препарату(ів).
5.14.2 Спонсор не повинен поставляти досліднику/медичному закладу досліджуваний(і) препарат(и) доти, поки не отримає всієї необхідної документації (наприклад, схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету й регуляторного(их) уповноваженого(их) органу (ів).
5.14.3 У письмових процедурах спонсора мають міститися інструкції щодо зберігання досліджуваного препарату і поводження з ним, а також щодо ведення відповідної документації, яких дослідник/медичний заклад повинні дотримуватися. У методиках мають бути описані процедури отримання, обробки, зберігання, видачі, вилучення невикористаного препарату в суб'єктів випробування та повернення невикористаного досліджуваного препарату спонсорові, які відповідають вимогам та безпечні (чи інші способи ліквідації, що санкціоновані спонсором і відповідають діючим регуляторним вимогам).
а) забезпечити своєчасну поставку досліджуваного(их) препарату(ів) дослід нику(ам);
б) вести документи щодо поставки, отримання, розміщення, повернення та. знищення досліджуваного(их) препарату(ів) (див. розділ 8 "Основні документи для проведення клінічного випробування");
в) організувати систему вилучення досліджуваних препаратів і документування цього вилучення (наприклад, відкликання бракованого препарату, повернення після закінчення випробувань або після закінчення терміну придатності);
г) організувати систему ліквідації невикористаного(их) досліджуваного(их) препарату(ів) і документування цієї ліквідації.
а) вжити заходів, що забезпечують стабільність досліджуваного препарату протягом періоду його застосування;
б) мати достатню кількість досліджуваного(их) препарату(ів), що використовується(ються) при випробуванні, для підтвердження його (їх) відповідності специфікаціям у разі потреби; він зобов'язаний вести документацію щодо результатів аналізу зразків серій і показників якості. Наскільки дозволяє стабільність, слід зберігати зразки до закінчення аналізу даних випробування чи протягом терміну, визначеного відповідними регуляторними вимогами, залежно від того, який період триваліший.
5.15.1 Спонсор повинен гарантувати, що в протоколі чи в іншій письмовій угоді зазначено, що дослідник(и)/медичний(і) заклад(и) забезпечує(ють) прямий доступ до первинних даних/документів для моніторингу випробування, аудитів, перевірки з боку експертної ради/незалежного етичного комітету, а також інспектування з боку регуляторного органу.
5.15.2 Спонсор повинен перевірити, що кожний суб'єкт дав письмову згоду на прямий доступ до дійсних медичних записів, що стосуються його, для моніторингу випробування, аудита, перевірки з боку експертної ради/незалежного етичного комітету, а також інспектування з боку регуляторного органу.
5.16.1 Спонсор відповідає за поточну оцінку безпеки досліджуваного(их) препарату(ів).
5.16.2 Спонсор повинен негайно повідомити всіх, хто має відношення до справи, - дослідників/медичні заклади і регуляторні уповноважені органи - про всі отримані дані, які можуть несприятливо вплинути на безпеку суб'єктів, проведення дослідження чи змінити схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету щодо продовження випробування.
5.17 Складання звітів про побічні реакції на ліки
5.17.1 Спонсор повинен негайно повідомляти про усі як серйозні, так і непередбачені побічні реакції на ліки (ADRs) всіх, хто має відношення до справи, - дослідника(ів)/медичний(і) заклад(и), експертну(і) раду(и)/незалежний(і) етичний(і) комітет(и) - і, в разі потреби - регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и).
5.17.2 Такі термінові звіти повинні відповідати діючим регуляторним вимогам, а також положенням керівництва ICH "Оцінка даних щодо клінічної безпеки: термінологія і стандарти для термінової звітності".
5.17.3 Спонсор повинен надати в регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и) всі актуалізовані й періодичні звіти щодо безпеки згідно з діючими регуляторними вимогами.
Моніторинг проводиться для перевірки того, що:
а) забезпечено захист прав і благополуччя людей - суб'єктів випробування;
б) дані, що містяться" у звітах, є точними, повними й підтверджені первинними документами;
в) дослідження проводиться згідно з затвердженим протоколом/поправкою(ми) у поточній редакції, правилами належної клінічної практики і діючими регуляторними вимогами.
5.18.2 Вибір моніторів та їх кваліфікація
а) монітори мають бути призначені спонсором;
б) монітори повинні пройти відповідне навчання; вони повинні мати наукові та/чи клінічні знання, необхідні для належного моніторингу випробування. Кваліфікація монітора має бути документально підтверджена;
в) монітор повинен добре знати властивості досліджуваного(их) препарату(ів), протокол, форму письмової інформованої згоди та будь-які інші письмові інформаційні матеріали, що надаються суб'єктам, стандартні операційні процедури спонсора, правила належної клінічної практики і відповідні регуляторні вимоги.
5.18.3 Обсяг і характер моніторингу
Спонсор має забезпечити належний моніторинг випробування. Спонсор повинен визначити обсяг і характер моніторингу. Визначення обсягу й характеру моніторингу має ґрунтуватися на таких критеріях, як мета, завдання, дизайн, складність, "сліпий метод", масштаб випробування та показники, що визначаються при випробуванні. Як правило, це необхідно для моніторингу на місці випробування до, під час і після проведення дослідження; однак у виняткових випадках спонсор може вирішити, що основний моніторинг у поєднанні з такими процедурами, як навчання дослідників, зустрічі з ними й надання докладної письмової вказівки може забезпечити проведення випробування згідно з правилами належної клінічної практики. Для вибору даних для перевірки може бути використаний статистичний метод відбору.
Монітор відповідно до вимог спонсора повинен засвідчити, що випробування проводилося й документувалося належним чином, за допомогою виконання таких функцій (якщо це має відношення до справи й необхідно для випробування та місця випробування):
а) діє як основна сполучна ланка між спонсором і дослідником;
б) перевіряє, що дослідник має належну кваліфікацію і можливості (див. п. 4.1, 4.2 і 5.6), що матеріально-технічні засоби, включаючи лабораторії та устаткування, а також персонал, придатні для безпечного й належного проведення випробування і відповідають вимогам протягом усього випробування;
в) щодо досліджуваного(их) препарату(ів) перевіряє, що:
1) дотримуються умови й терміни зберігання, а також поставляється достатня кількість досліджуваного(их) препарату(ів) протягом усього - випробування;
2) досліджуваний(і) препарат(и) видають лише тим суб'єктам, які відповідають критеріям відбору для його (їх) прийому, і в дозі(ах), визначеній(их) протоколом;
3) суб'єктам надані необхідні інструкції щодо правильного застосування, зберігання і повернення досліджуваного(их) препарату(ів), а також щодо поводження з ним(и);
4) отримання, застосування та повернення досліджуваного(их) препарату(ів) у місцях випробування належним чином контролюють і документують;
5) ліквідація невикористаного(их) досліджуваного(их) препарату(ів) у місцях випробування відповідає відповідним регуляторним вимогам і погоджена зі спонсором;
г) перевіряє, чи діє дослідник відповідно до схваленого протоколу і всіх схвалених поправок до нього, якщо такі є;
д) перевіряє, чи отримана письмова інформована згода в кожного суб'єкта до його включення у випробування;
е) засвідчує, чи отримав дослідник брошуру дослідника в поточній редакції, всі документи і всі матеріали, необхідні для належного проведення випробування та для дотримання відповідних регуляторних вимог;
ж) засвідчує, що дослідник і його персонал, зайнятий у випробуванні, належним чином інформовані про випробування;
і) перевіряє, щоб дослідник і його персонал, зайнятий у випробуванні, виконували пов'язані з дослідженням функції згідно з протоколом чи будь-якою іншою письмовою угодою між спонсором і дослідником/медичним закладом і не передавали ці функції особам, не уповноваженим їх виконувати;
к) перевіряє включення у випробування дослідником лише тих суб'єктів, які відповідають критеріям відбору;
л) повідомляє про хід набору суб'єктів;
м) перевіряє точність, повноту, актуалізацію та постійне ведення первинних та інших документів випробування;
н) перевіряє надання дослідником усіх необхідних звітів, повідомлень, заявок і подань; точність, повноту, своєчасне подання, зручність читання цих документів; щоб вони були датованими, а також ідентифікували випробування;
п) перевіряє точність і повноту даних в індивідуальних реєстраційних формах, первинних та інших документах випробування, а також їх відповідність у цих документах. Особливо ретельно монітор повинен перевірити, що:
1) дані, передбачені протоколом, правильно занесені в індивідуальні реєстраційні форми і відповідають первинним документам;
2) будь-які зміни дози та/чи терапії належним чином документовані для кожного суб'єкта випробування;
3) побічні явища, супровідне лікування та інтеркурентні захворювання зареєстровані відповідно до протоколу в індивідуальних реєстраційних формах;
4) в індивідуальних реєстраційних формах обов'язково зазначені. візити, пропущені суб'єктами, тести, які не були проведені, й обстеження, що не були виконані;
5) в індивідуальних реєстраційних формах зазначені та пояснені всі випадки виключення і вибування зареєстрованих суб'єктів з випробування;
р) повідомляє дослідника про будь-які помилкові, пропущені й нерозбірливі записи в індивідуальній реєстраційній формі. Монітор повинен засвідчити, що відповідні виправлення, доповнення чи видалення були зроблені, датовані, пояснені (якщо необхідно) і підписані самим дослідником або його співробітником, що є членом дослідницького колективу й уповноважений підписувати зміни в індивідуальних реєстраційних формах. Таке повноваження має бути задокументоване;
с) перевіряє, що всі звіти про побічні явища були надані належним чином і вчасно згідно з правилами належної клінічної практики, вимогами протоколу, експертної ради/незалежного етичного комітету й спонсора, а також із діючими регуляторними вимогами;
т) перевіряє, щоб дослідник вів основні документи (див. розділ 8 "Основні документи для проведення клінічного випробування");
у) вказує досліднику на відхилення від протоколу, стандартних операційних процедур, правил належної клінічної практики і відповідних регуляторних вимог, а також забезпечує вживання належних заходів для запобігання повторення виявлених відхилень.
Монітор повинен дотримуватися введених спонсором письмових стандартних операційних процедур, а також тих процедур, що підготовлені спонсором для моніторингу конкретного випробування.
а) монітор повинен надати спонсорові письмовий звіт після кожного візиту на місце випробування чи обміну інформацією, пов'язаною з випробуванням;
б) звіти повинні містити дату, назву місця випробування, прізвище монітора, прізвище дослідника чи іншої контактної особи;
в) звіти повинні містити стислий опис об'єктів перевірки монітора, а також доповідь монітора щодо важливих отриманих даних/фактів, відхилень і недоліків, висновки, опис вжитих або запланованих заходів і/чи заходів, рекомендованих для забезпечення відповідності;
г) факт розгляду звіту про моніторинг спонсором і результати подальших дій мають бути документовані призначеним представником спонсора.
Якщо спонсори проводять аудити, що є одним із заходів щодо забезпечення якості, то при їх проведенні спонсори мають враховувати таке:
Метою проведеного спонсором аудита, що є незалежною і самостійною процедурою, не пов'язаною з поточним моніторингом або функціями щодо контролю якості, має бути оцінка проведення дослідження та його відповідності протоколу, стандартним операційним процедурам, правилам належної практики і діючим регуляторним вимогам.
5.19.2 Вибір аудиторів та їх кваліфікація
а) для проведення аудитів спонсор має призначити осіб, не залежних від клінічних випробувань/структур, що мають відношення до дослідження;
б) спонсор повинен гарантувати, що аудитори є кваліфікованими завдяки навчанню і мають досвід для належного проведення аудита. Кваліфікація аудитора повинна бути документально підтверджена.
а) спонсор повинен гарантувати проведення аудита клінічних випробувань/причетних структур відповідно до письмових стандартних процедур спонсора, які визначають таке: що піддають аудиту, як проводять аудит, частоту аудитів, а також форму і зміст звітів щодо аудитів;
б) план аудита спонсора і його процедури щодо аудита випробування мають залежати від значимості цього дослідження для подання в регуляторні уповноважені органи, кількості суб'єктів випробування, типу й складності дослідження, ступеня ризику для суб'єктів випробування та будь-яких виявлених проблем;
в) спостереження аудитора(ів) і отримані дані слід документувати;
г) щоб зберегти незалежність і значимість функції аудита, регуляторний уповноважений орган не повинен на постійній основі робити запит на звіти про аудити. Регуляторний уповноважений орган може зробити запит щодо доступу до звіту про аудит у разі серйозних порушень правил належної клінічної практики або в ході судових розглядів;
д) спонсор повинен надати сертифікат аудита, якщо це вимагається згідно з діючим законодавством або правилами.
5.20.1 При порушенні протоколу, стандартних процедур, правил належної клінічної практики та/чи діючих регуляторних вимог дослідником/медичним закладом або співробітником(ами) спонсора необхідно, щоб спонсор негайно вжив заходів щодо забезпечення відповідності.
5.20.2 Якщо в ході моніторингу і/чи аудита виявляються серйозні та/чи систематичні факти порушення з боку дослідника/медичного закладу, спонсор повинен відсторонити дослідника/медичний заклад від участі у. випробуванні. Якщо участь дослідника/медичного закладу припинено внаслідок порушення, спонсор зобов'язаний негайно інформувати про це регуляторні уповноважені органи.
5.21 Передчасне припинення чи призупинення випробування
Якщо випробування передчасно припинене чи призупинене, спонсор повинен негайно інформувати дослідника/медичний заклад, а також регуляторні уповноважені органи про припинення чи призупинення випробування із зазначенням причини (причин). Спонсор або дослідник/медичний заклад мають негайно сповістити експертну раду/незалежний етичний комітет про факт і причини припинення чи призупинення дослідження згідно з діючими регуляторними вимогами.
5.22 Звіти про клінічне випробування/дослідження
Незалежно від того, чи було дослідження закінчене чи передчасно припинене, спонсор має забезпечити підготовку звітів про клінічне випробування та їх подання в регуляторний орган згідно з діючими регуляторними вимогами. Спонсору також рекомендується забезпечити відповідність звітів про клінічні випробування, що входять до складу заявки на реєстрацію лікарського засобу, положенням керівництва ICH "Структура та зміст звіту про клінічне випробування". (Примітка. У відповідності до керівництва ICH "Структура та зміст звіту про клінічне випробування" в деяких випадках може бути наданий скорочений звіт про випробування).
5.23 Багатоцентрові випробування
При проведенні багатоцентрових випробувань спонсор повинен забезпечити таке:
5.23.1 Всі дослідники проводять випробування в суворій відповідності із протоколом, погодженим зі спонсором і, за необхідності, з регуляторними уповноваженими органами, а також за умови схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету.
5.23.2 Індивідуальні реєстраційні форми мають бути розроблені таким чином, щоб можна було вносити необхідні дані у всіх місцях багатоцентрового випробування. Дослідникам, які здійснюють збір додаткових даних, необхідно надати додаткові індивідуальні реєстраційні форми, розроблені для внесення додаткових даних.
5.23.3 Обов'язки дослідника-координатора та інших дослідників, які беруть участь у випробуванні, мають бути документально оформлені до початку дослідження.
5.23.4 Усі дослідники повинні отримати інструкції щодо дотримання протоколу, єдиних стандартів оцінки клінічних і лабораторних даних, а також щодо заповнення індивідуальних реєстраційних форм.
5.23.5 Дослідників необхідно забезпечити можливістю легко контактувати один з одним.
6. ПРОТОКОЛ КЛІНІЧНОГО ВИПРОБУВАННЯ ТА ПОПРАВКА(И) ДО ПРОТОКОЛУ
Як правило, зміст протоколу клінічного випробування має включати нижченаведені розділи. Однак інформація, що стосується місця випробування, може бути наведена на окремих сторінках протоколу чи в окремій угоді. Крім того, деяка нижченаведена інформація може міститися в інших документах, на які є посилання в протоколі, наприклад, у брошурі дослідника.
6.1.1 Назва протоколу, ідентифікаційний номер протоколу й дата. У кожній поправці до протоколу також повинні бути зазначені її номер і дата прийняття.
6.1.2 Назва (ім'я) спонсора та прізвище монітора, а також їх адреси (якщо вони відрізняються).
6.1.3 Прізвище й посада/звання особи (осіб), уповноваженого(их) підписувати протокол і поправки до протоколу від імені спонсора.
6.1.4 Прізвище, посада/звання, адреса й номер(и) телефону(ів) експерта спонсора в галузі медицини для цього випробування.
6.1.5 Прізвище й посада/звання дослідника(ів), відповідального(их) за проведення випробування, а також адреса й номер(и) телефону(ів) місця (місць) випробування.
6.1.6 Прізвище, посада/звання, адреса та номер(и) телефону(ів) кваліфікованого лікаря, що несе відповідальність за прийняття всіх рішень медичного характеру в місці випробування (якщо ця особа не є дослідником).
6.1.7 Назви й адреси клінічних лабораторій та інших медичних і/або технічних відділень, і/або медичних закладів, що беруть участь у випробуванні.
6.2.1 Назва й опис досліджуваного(их) препарату(ів).
6.2.2 Резюме результатів доклінічних досліджень, що мають потенційно клінічну значимість, а також результатів клінічних досліджень, важливих для цього випробування.
6.2.3 Стислий опис відомих і передбачуваних ризиків і користі (за наявності) для людей - суб'єктів випробування.
6.2.4 Опис і обґрунтування шляху введення, дозування, схеми застосування і тривалості лікування.
6.2.5 Зазначення того, що це випробування буде проводитися з дотриманням протоколу, правил належної практики і діючих регуляторних вимог.
6.2.6 Опис досліджуваної популяції.
6.2.7 Посилання на літературу й дані, що мають відношення до випробування і використані для обґрунтування дослідження.
6.3 Мета й завдання випробування
Докладний опис мети і завдань випробування.
Наукова цілісність дослідження і вірогідність даних, отриманих при випробуванні, багато в чому залежать від дизайну випробування. Опис дизайну випробування має містити:
6.4.1 Точне зазначення основних та другорядних (якщо є) показників, що визначаються у ході випробування.
6.4.2 Опис виду/дизайну випробування, що планується (наприклад, подвійний сліпий, плацебо-контрольований, дизайн паралельних груп), та схематичне зображення дизайну, процедур і стадій випробування.
6.4.3 Опис заходів, що дозволяють знизити/уникнути необ'єктивності, включаючи:
6.4.4 Опис лікування при випробуванні, а також дозування і схеми застосування досліджуваного(их) препарату(ів). Розділ також містить опис лікарської форми, паковання та маркування досліджуваного(их) препарату(ів).
6.4.5 Передбачувана тривалість участі суб'єктів, опис послідовності й тривалості всіх етапів випребування, включаючи період подальшого спостереження (якщо передбачено).
6.4.6 Опис "правил зупинки" або "критеріїв припинення" для окремих суб'єктів, усього випробування чи його частин.
6.4.7 Процедури обліку досліджуваного(их) препарату(ів), включаючи плацебо й препарат(и) порівняння (якщо передбачені).
6.4.8 Збереження рандомізаційних кодів випробування і процедура розкриття кодів.
6.4.9 Зазначення всіх даних, які повинні бути внесені безпосередньо в індивідуальну реєстраційну форму (тобто даних, яких раніше не було в письмовому чи електронному вигляді) і повинні розглядатися як первинні дані.
6.5 Вибір і виключення суб'єктів
6.5.1 Критерії включення суб'єктів.
6.5.2 Критерії невключення суб'єктів.
6.5.3 Критерії виключення суб'єктів (тобто припинення лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування), а також процедури, що регламентують:
а) коли і як виключати суб'єктів з випробування/припиняти лікування досліджуваним препаратом;
б) терміни отримання і вигляд даних, які повинні бути зібрані щодо виключених суб'єктів;
в) чи мають бути виключені суб'єкти замінені та яким чином;
г) подальше спостереження виключених суб'єктів, які припинили лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування.
6.6 Лікування суб'єктів випробування
6.6.1 Призначене лікування із зазначенням назв усіх препаратів, доз, схем застосування, шляху/способу(ів) введення, тривалості лікування, в тому числі періодів подальшого спостереження для суб'єктів кожної групи/підрозділу випробування, які отримують лікування досліджуваним препаратом/лікування в ході випробування.
6.6.2 Лікарські засоби/способи лікування, які дозволені (включаючи життєво важливі препарати) і не дозволені перед випробуванням і/або в ході дослідження.
6.6.3 Процедури моніторингу за дотриманням суб'єктами інструкцій щодо лікування.
6.7.1 Докладний опис показників ефективності.
6.7.2 Методи й терміни оцінки, реєстрації та аналізу показників ефективності.
6.8.1 Докладний опис показників безпеки.
6.8.2 Методи й терміни оцінки, реєстрації та аналізу показників безпеки.
6.8.3 Вимоги для складання звітів про виявлення побічних явищ та інтеркурентних захворювань, їх реєстрації та повідомлення про них.
6.8.4 Вид і тривалість спостереження за суб'єктами після виникнення побічних явищ.
6.9.1 Опис всіх статистичних методів, які будуть застосовуватися, в тому числі строки будь-яких планованих проміжних аналізів.
6.9.2 Запланована кількість суб'єктів, що включаються. У разі багатоцентрових випробувань має бути окремо зазначена запланова кількість суб'єктів, що включаються, для кожного місця випробування. Обґрунтування розміру вибірки, включаючи оцінку (чи розрахунки) потужності випробування й клінічне обґрунтування.
6.9.3 Застосовуваний рівень значимості.
6.9.4 Критерії припинення випробування.
6.9.5 Процедура обліку відсутніх, незвичайних і фальсифікованих даних.
6.9.6 Процедури повідомлення про будь-які відхилення від первинного плану статистичної обробки (всі відхилення від первинного плану статистичної обробки повинні бути описані й обґрунтовані в протоколі та/чи остаточному звіті, залежно від ситуації).
6.9.7 Вибір суб'єктів, дані про яких будуть включені в аналіз (наприклад, всі рандомізовані суб'єкти; всі суб'єкти, які хоча б один раз отримали дозу досліджуваного препарату; всі включені у випробування суб'єкти; суб'єкти, що піддаються оцінці).
6.10 Прямий доступ до первинних даних/документів
Спонсор має гарантувати, що в протоколі чи іншій письмовій угоді зазначено, що дослідник/медичний заклад буде дозволяти проводити пов'язані з випробуванням моніторинг, аудити, перевірки з боку експертної ради/незалежного етичного комітету й інспекції з боку регуляторних органів, надаючи при цьому прямий доступ до первинних даних/документів.
6.11 Контроль якості та забезпечення якості
Опис етичних аспектів, що стосуються випробування.
6.13 Обробка даних і зберігання документів
6.14 Фінансування та страхування
Питання фінансування та страхування, якщо вони не розглядаються в окремій угоді.
Політика щодо публікацій, якщо вона не розглядається в окремій угоді.
__________ |
|
Брошура дослідника - реферативне викладення клінічних і доклінічних даних щодо досліджуваного(их) препарату(ів), які можуть мати значення для його (їх) вивчення на людях. Завдання цього документа - надати дослідникам і всім, хто причетний до проведення випробування, інформацію, що сприяє розумінню основ і, отже, дотриманню багатьох ключових положень протоколу, таких як доза, частота/періодичність застосування, способи введення, а також методики моніторингу безпеки.
Брошура дослідника також має сприяти адекватному наданню медичної допомоги суб'єктам у ході клінічного випробування. Інформація має бути викладена лаконічно, доступно, об'єктивно, зважено, у формі, позбавленій рекламного відтінку, що дозволяє клініцистові чи потенційному досліднику зрозуміти її та сформувати власну неупереджену думку щодо доцільності дослідження, що планується, основаній на оцінці ризик/користь. З цієї причини у виданні брошури дослідника, як правило, має брати участь висококваліфікований медик, однак зміст брошури дослідника необхідно погодити з фахівцями тих галузей, у межах яких були отримані наведені дані.
Ця настанова визначає мінімальний обсяг інформації, що має бути включений у брошуру дослідника, і пропонує послідовність її викладу. Очевидно, що характер і обсяг наявної інформації будуть залежати від стадії розробки досліджуваного препарату. Якщо досліджуваний препарат перебуває на ринку і його фармакологічні властивості добре відомі практичним лікарям, брошура дослідника може бути менш докладною. За згодою регуляторних уповноважених органів замість брошури дослідника можуть бути використані брошура з основною інформацією про препарат, інструкція для застосування, листок-вкладиш або інформація на маркуванні, за умови, що вони містять актуалізовану, всебічну й досить докладну інформацію про всі властивості досліджуваного препарату, яка може бути важливою для дослідника. Якщо лікарський засіб, що перебуває на ринку, вивчається для нового застосування (тобто за новим показанням), має бути підготовлена брошура дослідника спеціально для цього нового застосування. Брошуру дослідника необхідно перевіряти не рідше одного разу на рік і, за необхідності, переглядати згідно з письмовими методиками спонсора. Брошура дослідника може переглядатися і частіше, залежно від стадії розробки та в міру отримання нової значимої інформації. Однак, відповідно до правил належної клінічної практики, нова інформація може бути настільки важливою, що про неї необхідно повідомити дослідників, а також, можливо, експертну раду/незалежний етичний комітет і/або регуляторні уповноважені органи раніше, ніж вона буде включена в нову редакцію брошури дослідника.
Як правило, спонсор відповідає за надання досліднику актуалізованої брошури дослідника, а дослідник відповідає за її подання у відповідну експертну раду/незалежний етичний комітет. Якщо спонсором випробування є дослідник, спонсор-дослідник має визначити можливість отримання брошури від виробника лікарського засобу. Якщо досліджуваний препарат наданий самим спонсором-дослідником, то він зобов'язаний довести необхідну інформацію до персоналу, який бере участь у проведенні дослідження. Якщо укладання офіційної брошури дослідника нездійсненно, як альтернатива спонсор-дослідник повинен подати розширений інформаційний розділ протоколу випробування, що обґрунтовує дослідження і містить той мінімальний обсяг актуалізованої інформації, що передбачений цім керівництвом.
Брошура дослідника має містити:
На титульному аркуші мають бути зазначені назва (ім'я) спонсора, ідентифікатори кожного досліджуваного препарату (тобто номер дослідження, хімічна чи затверджена непатентована назва, а також торгова(і) назва(и), якщо це допускається законодавством і відповідає бажанню спонсора) і дата видання. Крім того, рекомендується зазначати номер цього видання, а також номер і дату попередньої редакції. Зразок титульного аркуша наведений у додатку 1.
7.2.2 Заява про конфіденційність
За бажанням спонсор може зазначити в брошурі дослідника, що пропонує дослідникам/отримувачам поведися із брошурою дослідника як із конфіденційним документом, призначеним винятково для інформування і використання колективом дослідників і експертною радою/незалежним етичним комітетом.
Брошура дослідника має містити такі розділи, у кожному з яких, за необхідності, повинні бути посилання на літературу:
Зразок змісту наведений у додатку 2.
Слід дати стисле резюме (бажано не більше ніж на двох сторінки), в якому описано інформацію про важливі фізичні, хімічні, фармацевтичні, фармакологічні, токсикологічні, фармакокінетичні властивості та метаболізм, а також наведено наявні клінічні дані, що відповідають стадії клінічної розробки досліджуваного препарату.
У стислому вступі мають бути зазначені хімічна назва досліджуваного(их) препарату(ів) (а також непатентована назва й торгова назва, якщо вони затверджені), всі діючі речовини, фармакологічна група, до якої належить досліджуваний препарат, і його позиція в цій групі (наприклад, переваги), обґрунтування подальшого вивчення досліджуваного препарату, а також передбачувані показання до його профілактичного, терапевтичного чи діагностичного застосування. Нарешті, у вступі необхідно розкрити загальний підхід до оцінки досліджуваного препарату.
7.3.4 Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості, а також склад
Мають бути наведені опис речовини (речовин), що входить(ять) до складу досліджуваного препарату (включаючи хімічну(і) та/чи структурну(і) формулу(и), а також стислий опис їх основних фізичних, хімічних і фармацевтичних властивостей.
Для дотримання відповідних заходів безпеки в ході випробування має бути наведений і обґрунтований (якщо це важливо для клінічного вивчення) склад, що буде використовуватися, включаючи допоміжні речовини. Також повинні бути інструкції щодо зберігання лікарської форми й поводження з нею. Має бути зазначена будь-яка структурна подібність з іншими відомими сполуками.
У стислій формі мають бути наведені результати всіх суттєвих фармакологічних, токсикологічних і фармакокінетичних досліджень, а також вивчення метаболізму досліджуваного препарату. У цьому резюме необхідно зазначити використані методи й результати, а також обговорити значимість отриманих даних у контексті досліджуваних терапевтичних і можливих несприятливих і непередбачених ефектів у людини.
Залежно від ситуації наведена інформація може містити таке (якщо ці дані відомі/доступні):
- види експериментальних тварин;
- кількість і стать тварин у кожній групі;
- одиниці вимірювання дози (наприклад, міліграм/кілограм (мг/кг);
- інформація про системний розподіл;
- тривалість спостереження після закінчення введення;
- результати, включаючи такі аспекти:
- характер фармакологічних і частота токсичних ефектів;
- вираженість або ступінь фармакологічних чи токсичних ефектів;
Для більшої наочності дані, якщо можливо, слід наводити у вигляді таблиць/переліків.
У наступних розділах необхідно обговорити найбільш важливі результати досліджень, включаючи дозозалежність ефектів, що виявляються, значимість для людини, а також будь-які аспекти, що підлягають вивченню на людині. Якщо можливо, слід провести порівняння результатів досліджень на одних і тих же видах тварин при використанні як ефективних, так і нетоксичних доз (тобто варто обговорити терапевтичний індекс). Необхідно зазначити значимість цієї інформації щодо доз, пропонованих-для людини. Якщо можливо, при порівнянні слід використовувати одиниці, що відображають рівень вмісту в крові/тканині, а не мг/кг.
Необхідно навести стислий опис фармакологічних властивостей досліджуваного препарату і, якщо це можливо, його основних метаболітів за результатами досліджень на тваринах. Такий стислий опис повинен містити результати вивчення потенційної специфічної активності (наприклад, ефективність при експериментальній патології, рецепторна взаємодія і специфічність дії), а також досліджень, спрямованих на оцінку безпеки (наприклад, спеціальних експериментів для оцінки фармакологічної дії, що відрізняється від планованих терапевтичних ефектів).
б) Фармакокінетика та метаболізм препарату у тварин
Необхідно навести стислий опис фармакокінетики та біотрансформації, а також розподілу досліджуваного препарату для всіх видів тварин, на яких проводились експерименти. Обговорення отриманих даних має бути спрямоване на абсорбцію, місцеву і системну біодоступність досліджуваного препарату та його метаболітів, а також на їх кореляцію з результатами фармакологічних і токсикологічних досліджень на тих самих видах тварин.
Необхідно стисло описати токсичні ефекти, виявлені при відповідних дослідженнях на різних видах тварин, під такими заголовками (залежно від ситуації):
- токсичність при однократному введенні;
- токсичність при багаторазовому введенні;
- спеціальні дослідження (наприклад, місцевоподразнювальна й алергізувальна дія);
- генотоксичність (мутагенність).
Необхідно представити всебічне обговорення відомих ефектів досліджуваного препарату в людини, включаючи інформацію про фармакокінетику, метаболізм, фармакодинаміку, дозозалежність, безпеку, ефективність та інші фармакологічні властивості. У разі можливості слід навести стислий опис кожного із завершених клінічних досліджень. Також необхідно навести інформацію, отриману не лише в результаті клінічних випробувань, але й при будь-якому іншому застосуванні досліджуваного препарату, наприклад, дані післяреєстраційного досвіду застосування.
а) Фармакокінетика та метаболізм препарату в людини
Необхідно представити стислий виклад інформації з фармакокінетики досліджуваного(их) препарату(ів), включаючи таке (залежно від наявності даних):
- фармакокінетика (включаючи метаболізм, за необхідності, абсорбцію, зв'язування з білками плазми крові, розподіл та елімінацію);
- біодоступність досліджуваного препарату (абсолютна, якщо можливо, і/чи відносна) із застосуванням референтного препарату;
- фармакокінетика в популяційних підгрупах (наприклад, залежно від статі, віку та порушень функцій органів);
- взаємодії (наприклад, лікарські взаємодії та вплив продуктів харчування);
- інші дані щодо фармакокінетики (наприклад, результати досліджень у різних популяційних групах, проведених у межах клінічних випробувань).
Необхідно навести у стислій формі інформацію про безпеку, фармакодинаміку, ефективність і дозозалежність ефектів кожного досліджуваного препарату (включаючи його метаболіти, якщо це вивчалося), отриману в ході проведених раніше випробувань на людині (на здорових добровольцях і/чи на хворих). Слід обговорити інтерпретацію цієї інформації. Якщо ряд клінічних випробувань уже завершений, для більш чіткого подання відомостей можна використовувати стислі зведені звіти щодо ефективності й безпеки за окремими показниками в різних підгрупах популяції за результатами різних випробувань. Також доцільно включити зведені таблиці побічних реакцій на ліки за всіма клінічними випробуваннями (включаючи випробування для всіх вивчених показань).
Слід обговорити суттєві відмінності в характері/частоті побічних реакцій на ліки як для різних показань, так і для різних підгруп популяції.
У брошурі дослідника необхідно навести опис можливих ризиків і побічних реакцій на ліки, яких можна очікувати з урахуванням попереднього досвіду застосування як досліджуваного препарату, так і подібних до нього лікарських засобів. Також слід описати запобіжні заходи чи спеціальні рекомендації, яких необхідно дотримуватися при застосуванні препарату в ході дослідження.
У брошурі дослідника необхідно зазначити країни, в яких досліджуваний препарат був розміщений на ринку чи зареєстрований. В узагальненому вигляді має бути наведена будь-яка важлива інформація, отримана в ході післяреєстраційного застосування (наприклад, склад, дозування, шляхи введення та побічні реакції на препарат). У брошурі дослідника також необхідно зазначити країни, в яких заявнику було відмовлено в реєстрації досліджуваного препарату чи останній був вилучений з ринку/позбавлений реєстрації.
7.3.7 Висновок і вказівки для дослідника
У цьому розділі необхідно навести всебічне обговорення доклінічних і клінічних даних і узагальнити інформацію з різних джерел щодо різних властивостей досліджуваного препарату, наскільки це можливо. Таким чином, досліднику може бути надана найбільш Інформативна інтерпретація наявних даних, а також оцінка значимості цієї інформації для подальших клінічних випробувань.
Якщо це доречно, слід обговорити опубліковані звіти про подібні лікарські засоби. Це може надати допомогу досліднику щодо його готовності до можливих побічних реакцій на ліки чи до інших проблем при клінічних дослідженнях.
Основна мета цього розділу - допомогти досліднику отримати чітке уявлення про можливі ризики й побічні реакції, а також про спеціальні тести, спостереження та запобіжні заходи, які можуть знадобитися в ході клінічного випробування. Це чітке уявлення має бути основане на наявній інформації про фізичні, хімічні, фармацевтичні, фармакологічні, токсикологічні та клінічні властивості досліджуваного(их) препарату(ів). Клінічному досліднику також мають бути надані вказівки щодо діагностики й лікування у разі можливого передозування й побічних реакцій на ліки, що ґрунтуються на наявному клінічному досвіді й фармакологічних властивостях досліджуваного препарату.
ЗРАЗОК ТИТУЛЬНОГО АРКУША БРОШУРИ ДОСЛІДНИКА (зразок)
Назва(и): хімічна, непатентована (якщо затверджена), торгова назви (якщо це допускається чинним законодавством і відповідає бажанню спонсора)
Вводиться замість попереднього видання №:
ЗРАЗОК ЗМІСТУ БРОШУРИ ДОСЛІДНИКА (зразок)
- Гриф конфіденційності (необов'язково)
- Сторінка з підписами (необов'язково)
4. Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості, а також склад лікарської форми
5.2 Фармакокінетика та метаболізм препарату у тварин
6.1 Фармакокінетика та метаболізм препарату в людини
6.3 Післяреєстраційний досвід застосування препарату
7. Висновок і вказівки для дослідника
Посилання слід наводити в кінці кожного розділу.
8. ОСНОВНІ ДОКУМЕНТИ ДЛЯ ПРОВЕДЕННЯ КЛІНІЧНИХ ВИПРОБУВАНЬ
Основні документи клінічного випробування - це документи, які разом або окремо дозволяють оцінити проведення випробування та якість отриманих даних. Ці документи необхідні для доказу дотримання дослідником, спонсором і монітором положень GCP і діючих регуляторних вимог.
Основні документи необхідні також для виконання ряду інших важливих завдань. Зберігання основних документів дослідником/медичним закладом і спонсором значною мірою сприяє успішному керівництву клінічним випробуванням з боку дослідника, спонсора і монітора. Ці документи звичайно є об'єктом незалежного аудита з боку спонсора та інспекції з боку регуляторних уповноважених органів у ході підтвердження правомірності проведення випробування і повноти зібраних даних.
Нижче наведено мінімальний перелік основних документів, які повинні бути розроблені. Дано пояснення мети кожного документа, зазначено, де необхідно зберігати документ: в архіві дослідника/медичного закладу та/чи в архіві спонсора. Ці документи розділяють на три категорії залежно від того, на якій стадії випробування їх необхідно створювати: 1) перед початком клінічної фази випробування; 2) у ході проведення клінічного випробування; 3) після завершення чи припинення випробування. Припустимим є об'єднання деяких документів, якщо при цьому окремі документи можуть бути легко ідентифіковані.
Основний архів (майстер-файл) випробування має бути створений на початку випробування як у дослідника/медичного закладу, так і в офісі спонсора. Випробування може бути офіційно завершене лише після того, як монітор перевірить архіви дослідника/медичного закладу й спонсора і підтвердить наявність всіх необхідних документів у відповідних архівах.
Документи (всі разом або кожен із них), зазначені в цьому керівництві, можуть бути об'єктом аудита спонсора та інспекції з боку регуляторних уповноважених органів, для чого їх необхідно надавати.
8.2 Документи перед початком клінічної фази випробування
На цій стадії планування до офіційного початку клінічного випробування необхідно підготувати й розмістити документи, зазначені в таблиці 1.
Назва документа | Мета | Перебуває в архівах | ||
дослідника/ медичного закладу | спонсора | |||
8.2.1 | Брошура дослідника | Документально підтвердити факт передачі досліднику всієї необхідної та актуалізованої наукової інформації про досліджуваний препарат | + | + |
8.2.2 | Підписаний протокол і поправки до нього (якщо такі є), зразок індивідуальної реєстраційної форми (CRF) | Документально підтвердити факт узгодження спонсором і дослідником протоколу/поправок та індивідуальної реєстраційної форми (CRF) | + | + |
8.2.3 | Матеріали, що надаються суб'єктам випробування: | |||
а) форма інформованої згоди (включаючи всі необхідні переклади); | Документально підтвердити інформовану згоду | + | + | |
б) інші письмові інформаційні матеріали; | Документально підтвердити, що суб'єктам буде надано докладну й доступну для розуміння інформацію для отримання їх згоди на основі повної поінформованості | + | + | |
в) оголошення про набір суб'єктів випробування (якщо використовується) | Документально підтвердити придатність заходів щодо набору суб'єктів випробування та відсутність примусу | + | ||
8.2.4 | Фінансові аспекти випробування | Документально підтвердити фінансову угоду між дослідником/медичним закладом і спонсором щодо випробування | + | + |
8.2.5 | Страхове зобов'язання (за вимогою) | Документально підтвердити, що суб'єктам буде виплачено компенсацію у разі заподіяння їм шкоди в ході випробування | + | + |
8.2.6 | Підписана угода між сторонами, які беруть участь, наприклад: | Документально підтвердити досягнуті угоди | ||
а) дослідником/медичним закладом і спонсором; | + | + | ||
б) дослідником/медичним закладом і контрактною дослідною організацією; | + | + (за вимогою) | ||
в) спонсором і контрактною дослідною організацією; | + | |||
г) дослідником/медичним закладом та уповноваженими органами (за вимогою) | + | + | ||
8.2.7 | Датоване і документально оформлене схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету щодо таких документів: | Документально підтвердити факт експертизи випробування експертною радою/незалежним етичним комітетом і схвалення/ позитивного рішення щодо його проведення. Встановити номер редакції документа(ів) і дату | + | + |
а) протоколу і поправок до нього; | ||||
б) індивідуальної реєстраційної форми (за необхідності); | ||||
в) форми інформованої згоди; | ||||
г) інших письмових інформаційних матеріалів, що надаються суб'єктам випробування; | ||||
д) оголошення про набір суб'єктів випробування (якщо використовуються); | ||||
е) інформації про виплати суб'єктам (якщо передбачені); | ||||
ж) будь-яких інших схвалених документів | ||||
8.2.8 | Склад експертної ради/незалежного етичного комітету | Документально підтвердити відповідність складу експертної ради/незалежного етичного комітету положенням GCP | + | + (за вимогою) |
8.2.9 | Дозвіл/схвалення/реєстрація протоколу регуляторними уповноваженими органами (за вимогою) | Документально підтвердити, що до початку випробування були відповідні дозвіл/схвалення/реєстрація протоколу регуляторними уповноваженими органами згідно з відповідними регуляторними вимогами | + (за вимогою) | + (за вимогою) |
8.2.10 | Curriculum vitae дослідника(ів) та субдослідника(ів) та/чи інші відповідні документи, що підтверджують їх кваліфікацію | Документально підтвердити кваліфікацію та придатність дослідника(ів) і субдослідника(ів) для проведення випробування та/чи забезпечення медичного спостереження суб'єктів | + | + |
8.2.11 | Нормальні значення/діапазони для клінічних/лабораторних/інструментальних методів і/чи випробувань, передбачених протоколом | Документально оформити нормальні значення та/чи діапазони для цих випробувань | + | + |
8.2.12 | Клінічні/лабораторні/інструментальні методи/випробування: | Документально підтвердити придатність матеріальнотехнічної бази для проведення необхідних випробувань і забезпечення вірогідності результатів | + (за вимогою) | + |
8.2.13 | Зразок етикетки, прикріпленої на контейнері досліджуваного препарату | Документально підтвердити дотримання відповідних вимог щодо маркування та вірогідність інструкцій, що надаються суб'єктам | + | |
8.2.14 | Інструкція щодо поводження з досліджуваним(и) препаратом(ами) і матеріалами, необхідними для випробування (якщо не включена в протокол чи Брошуру дослідника) | Документально оформити інструкції, необхідні для забезпечення належного зберігання, пакування, розподілу та ліквідації досліджуваних препаратів і матеріалів, необхідних для випробування | + | + |
8.2.15 | Транспортні накладні досліджуваного(их) препарату(ів) і матеріалів, необхідних для випробування | Документувати дати поставки, номери серій та спосіб поставки досліджуваного(их) препарату(ів) і матеріалів, необхідних для випробування. Дати можливість відстежувати серії препарату, перевіряти умови поставки, вести облік | + | + |
8.2.16 | Сертифікат(и) аналізу(ів) поставленого(их) досліджуваного(их) препарату(ів) | Документально підтвердити ідентичність, чистоту та силу дії досліджуваного препарату, що буде використовуватися при випробуванні | + | |
8.2.17 | Процедура розкриття коду для сліпого методу випробування | Документально описати, як у випадках, що потребують невідкладної медичної допомоги, можна встановити ідентичність досліджуваного препарату без порушення сліпого методу випробування при лікуванні інших суб'єктів | + | + (третя сторона, за вимогою) |
8.2.18 | Основний рандомізаційний список | Документально оформити процедуру рандомізації популяції суб'єктів випробування | + (третя сторона, за вимогою) | |
8.2.19 | Попередній звіт про моніторинг до випробування | Документально підтвердити придатність місця випробування для проведення дослідження (документ може бути об'єднаний зі звітом, зазначеним у п. 8.2.20) | + | |
8.2.20 | Звіт про моніторинг перед початком випробування | Документально підтвердити факт ознайомлення дослідника та його співробітників, що беруть участь у випробуванні, з методиками дослідження (документ може бути об'єднаний зі звітом, зазначеним у п. 8.2.19) | + | + |
8.3 Документи в ході проведення клінічного випробування
У ході випробування на підтвердження того, що вся нова суттєва інформація документується в міру її надходження, до вищезазначених документів необхідно додавати документи, зазначені у таблиці 2.
Назва документа | Мета | Перебуває в архівах | ||
дослідника/ медичного закладу | спонсора | |||
8.3.1 | Актуалізовані версії брошури дослідника | Документально підтвердити факт своєчасного повідомлення дослідника про важливу інформацію в міру її надходження | + | + |
8.3.2 | Будь-які переглянуті версії: | Документально оформити нові редакції цих документів, які пов'язані з випробуванням і набирають чинності під час випробування | + | + |
8.3.3 | Датоване й документально оформлене схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету щодо таких документів: | Документально підтвердити факт розгляду та схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету поправок і/чи нових редакцій документів. Встановити номер нової редакції кожного документа й дату | + | + |
8.3.4 | Дозвіл/затвердження/реєстрація регуляторними уповноваженими органами (за вимогою): | Документально підтвердити дотримання відповідних регуляторних вимог | + (за вимогою) | + |
8.3.5 | Curriculum vitae нового дослідника(ів) та/чи субдослідника(ів) | (Див. п. 8.2.10) | + | + |
8.3.6 | Актуалізовані нормальні значення/діапазони для клінічних/ лабораторних/інструментальних методів і/чи випробувань, передбачених протоколом | Документально оформити нормальні значення й діапазони, переглянуті в ході випробування (див. п. 8.2.11). | + | + |
8.3.7 | Актуалізовані клінічні/лабораторні/інструментальні методи/випробування: | Документально підтвердити, що ці випробування відповідають вимогам протягом усього випробування (див. п. 8.2.12) | + (за вимогою) | + |
8.3.8 | Документація щодо поставки досліджуваного(их) препарату(ів) і матеріалів, необхідних для випробування | (Див. п. 8.2.15) | + | + |
8.3.9 | Сертифікат(и) аналізу нових серій досліджуваних препаратів | (Див. п. 8.2.16) | + | |
8.3.10 | Звіти про візити моніторів | Документально оформити візити моніторів на місце випробування і результати моніторингу | + | |
8.3.11 | Документи щодо інших важливих контактів (за винятком візитів на місце випробування): | Документально оформити будь-які домовленості чи важливі результати обговорення адміністративних питань випробування, порушень протоколу, проведення випробування і звітності щодо побічних явищ | + | + |
8.3.12 | Підписані форми інформованої згоди | Документально підтвердити, що згоду кожного суб'єкта випробування отримано згідно з положеннями GCP і протоколом і датовано перед початком його участі в дослідженні. Крім того, документально підтвердити дозвіл на прямий доступ (див. п. 8.2.3) | + | |
8.3.13 | Первинні документи | Документально підтвердити існування суб'єкта і довести вірогідність зібраних даних щодо випробування. Приєднати вихідні документи, що стосуються випробування, документи щодо лікування та анамнезу суб'єкта | + | |
8.3.14 | Підписані, датовані й заповнені індивідуальні реєстраційні форми | Документально оформити підтвердження дослідником чи уповноваженим членом дослідницького персоналу внесених даних | + (копія) | + (оригінал) |
8.3.15 | Документація щодо виправлень в індивідуальній реєстраційній формі | Документально оформити всі зміни/доповнення чи виправлення в індивідуальній реєстраційній формі, зроблені після внесення первинних даних | + (копія) | + (оригінал) |
8.3.16 | Повідомлення спонсора дослідником про серйозні побічні явища та відповідні звіти | Повідомлення спонсора дослідником про серйозні побічні явища й пов'язані з цим звіти згідно з п. 4.11 | + | + |
8.3.17 | Повідомлення регуляторних уповноважених органів і експертної ради/незалежного етичного комітету спонсором і/чи дослідником про непередбачені серйозні побічні реакції на ліки та повідомлення іншої інформації щодо безпеки | Повідомлення регуляторних уповноважених органів і експертної ради/незалежного етичного комітету спонсором і/чи дослідником, залежно від ситуації, про непередбачені серйозні побічні реакції на ліки відповідно до п. 5.17 і 4.11.1 та повідомлення іншої інформації щодо безпеки згідно з п. 5.16.2 | + (за вимогою) | + |
8.3.18 | Повідомлення спонсором дослідника щодо безпеки | Інформування спонсором дослідника щодо безпеки згідно з п. 5.16.2 | + | + |
8.3.19 | Проміжні чи річні звіти, що надаються експертній раді/незалежному етичному комітету та уповноваженим органам | Надати експертній раді/незалежному етичному комітету (згідно з п. 4.10) і уповноваженим органам (згідно з п. 5.17.3) проміжні чи річні звіти | + | + (за вимогою) |
8.3.20 | Журнал скринінгу суб'єктів випробування | Документально ідентифікувати суб'єктів, які пройшли скринінг до початку випробування | + | + (за вимогою) |
8.3.21 | Список ідентифікаційних кодів суб'єктів випробування | Документально підтвердити наявність у дослідника/медичного закладу конфіденційного поіменного списку всіх суб'єктів із зазначенням номерів, за якими вони введені у випробування. Дати можливість досліднику/медичному закладу встановити особу будь-якого суб'єкта випробування | + | |
8.3.22 | Журнал реєстрації суб'єктів випробування | У хронологічному порядку документально зареєструвати суб'єктів за допомогою номерів, за якими вони введені у випробування | + | |
8.3.23 | Облік досліджуваних препаратів у місці випробування | Документально підтвердити, що досліджуваний препарат був використаний згідно з протоколом | + | + |
8.3.24 | Аркуш зразків підписів | Документально оформити зразки підписів та ініціали всіх осіб, уповноважених вносити дані та/чи виправлення в індивідуальні реєстраційні форми | + | + |
8.3.25 | Документ щодо обліку зразків біологічних рідин/тканин, що зберігаються (за необхідності) | Документально оформити місцезнаходження та ідентифікацію зразків, що зберігаються, якщо необхідне повторне проведення аналізів | + | + |
8.4 Документи після завершення чи припинення випробування
Після завершення чи припинення випробування всі документи, приведені в п. 8.2 і п. 8.3, слід зберігати в архіві разом з документами, приведеними в таблиці 3.
Назва документа | Мета | Перебуває в архівах | ||
дослідника/медичного закладу | спонсора | |||
8.4.1 | Облік досліджуваного(их) препарату(ів) у місці випробування | Документально підтвердити, що досліджуваний(і) препарат(и) використаний(і) відповідно до протоколу. Документувати остаточний розрахунок кількості досліджуваного препарату, отриманого на місці випробування, виданого суб'єктам, повернутого суб'єктами і повернутого спонсору | + | + |
8.4.2 | Документація щодо знищення досліджуваного препарату | Документувати знищення невикористаного досліджуваного препарату спонсором або на місці випробування | + (якщо знищено на місці випробування) | + |
8.4.3 | Підсумковий список ідентифікаційних кодів суб'єктів випробування | Дати можливість, у разі необхідності подальшого спостереження, встановити особу всіх суб'єктів, включених у випробування. Список слід зберігати з дотриманням конфіденційності протягом обумовленого часу | + | |
8.4.4 | Сертифікат аудита (за наявності) | Документально підтвердити, що було проведено аудит | + | |
8.4.5 | Підсумковий звіт монітора про завершення випробування | Документально підтвердити, що всі необхідні для завершення дослідження дії виконані і копії основних документів зберігаються у відповідних архівах | + | |
8.4.6 | Документація про призначення лікування та розкриття кодів | Повертається спонсору для документування будь-яких випадків розкриття кодів, що мали місце | + | |
8.4.7 | Підсумковий звіт дослідника, що надається експертній раді/незалежному етичному комітету (у разі вимоги) та регуляторним уповноваженим органам (за необхідності) | Документально підтвердити закінчення випробування | + | |
8.4.8 | Звіт про клінічне дослідження | Документально оформити результати випробування та їх інтерпретацію | + (за необхідності) | + |
1 CPMP/ICH/135/95 (E6) Note for guidance on good clinical practice, 1997 (CPMP/ICH/135/95 (E6) Керівні вказівки з належної клінічної практики, 1997)
2 WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI. Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. - WMA, 2004 (ГЕЛЬСИНКСЬКА ДЕКЛАРАЦІЯ ВСЕСВІТНЬОЇ МЕДИЧНОЇ АСОЦІАЦІЇ. Етичні принципи для медичних досліджень із залученням людини як суб'єкта випробування. - WMA, 2004)
3 Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в EC/Под ред. А.В.Стефанова и др.; Авт.-сост.: В.А.Усенко, Н.А.Ляпунов, Е.П.Безуглая и др. - К.: МОРИОН, 2002. - 256 с.
4 Настанова 42-7.1:2005 Настанови з клінічних досліджень. Лікарські засоби. Дослідження біодоступності та біоеквівалентності
5 CPMP/ICH/291/95 (E8) Note for guidance on general consideration for clinical trials, 1997
(CPMP/ICH/291/95 (E8) Керівні вказівки із загальних питань щодо клінічних випробувань, 1997)
6 CPMP/ICH/3 63/96 (E9) Note for guidance on statistical principles for clinical trials, 1998
(CPMP/ICH/3 63/96 (E9) Керівні вказівки щодо статистичних принципів для клінічних випробувань, 1998)
7 CPMP/ICH/3 64/96 (E10) Note for guidance on choice of control group in clinical trials, 2000
(CPMP/ICH/3 64/96 (E10) Керівні вказівки щодо вибору контрольної групи при клінічних випробуваннях, 2000).
Ключові слова: досліджуваний препарат, дослідник, експертна рада/незалежний етичний комітет, клінічне випробування/дослідження, медичний заклад, місце випробування, належна клінічна практика, основні документи, спонсор, суб'єкт випробування.
НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Належна лабораторна практика
ПЕРЕДМОВА
документа Directive 2004/10/EC of the European Parliament and of the Councilof 11 February 2004 on the harmonisation of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their applications for tests on chemical substances
Державна влада та підприємства-виробники зацікавлені в якості доклінічних досліджень безпечності лікарських засобів для здоров'я людини та довкілля, які є основою для оцінки ризику. Тому, країни - члени OECD встановили критерії щодо проведення цих досліджень. Для уникнення відмінностей у схемах проведення досліджень, здатних ускладнити міжнародну торгівлю, країни - члени OECD дотримуються міжнародної гармонізації методів досліджень та належної лабораторної практики.
У 1979 та 1990 роках міжнародна група експертів, сформована в межах спеціальної програми щодо контролю за хімічними речовинами, застосовуючи загальновизнані організаційні і наукові підходи, а також національний і міжнародний досвід розробила "Принципи належної лабораторної практики OECD" (GLP).
Ці принципи GLP були затверджені Радою OECD у 1981 році, як Додаток до Рішення Ради стосовно взаємного прийняття даних з оцінки хімічних речовин (C(81) 30 (заключна версія).
В 1995 та 1996 роках була сформована нова група експертів для перегляду та оновлення принципів належної лабораторної практики. Даний документ є результатом домовленості, досягнутої цією групою. Він відміняє та змінює початкові принципи, затверджені у 1981 році.
Метою цих принципів належної лабораторної практики є сприяння удосконаленню якості даних досліджень. Порівнювана якість даних досліджень формує основу взаємного визнання країнами цих даних. Можливість окремих країн з упевненістю покладатись на дані досліджень, одержані в інших країнах, дозволяє уникнути дублювання досліджень, зберігаючи, таким чином, час та ресурси. Застосування цих принципів повинно запобігти створенню технічних бар'єрів у торгівлі та в подальшому покращити охорону здоров'я людини та довкілля.
Ця настанова є прийнятим зі змінами (версії en) нормативним документом "Directive 2004/10/EC of the European Parliament and of the Councilof 11 February 2004 on the harmonisation of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their applications for tests on chemical substances (codified version).
Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.
Настанова містить вимоги, що відповідають чинному законодавству.
Ця настанова уводиться вперше.
До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами і прийнятими гармонізованими нормативними документами. Редакційні зміни і додаткову інформацію, що було долучено безпосередньо до пунктів, яких вони стосуються, позначено іншим шрифтом. До настанови внесено такі редакційні зміни:
- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів";
- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Національний вступ", "Перелік редакційних змін та доповнень", "Бібліографія", оформлені згідно до вимог державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів";
- усі терміни та визначення понять наведено за абеткою у розділі "Терміни та визначення понять"
Повний перелік редакційних змін та доповнень наведено в національному додатку.
Довідкові джерела інформації наведено в додатку "Бібліографія".
Ця настанова встановлює принципи та правила (вимоги) проведення доклінічних досліджень безпечності лікарських засобів, що найчастіше є синтетичними хімічними речовинами, але можуть мати природне або біологічне походження, а в деяких випадках, бути живими організмами.
Метою доклінічних досліджень цих речовин є отримання даних щодо безпечності їх застосування для здоров'я людини.
Ця настанова стосується доклінічних досліджень безпечності лікарських засобів, що виготовляються з метою їх реєстрації або ліцензування.
1. Закон України про лікарські засоби.
2. Directive 2004/10/EC of the European Parliament and of the Council of 11 February 2004 on the harmonisation of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their applications for tests on chemical substances.
Наведені у цьому розділі визначення застосовують до термінів, які використовують у цій настанові.
Відхилення від плану (протоколу) дослідження (study plan deviation)
Непередбачений заздалегідь відступ від плану (протоколу) дослідження після дати початку дослідження.
Первинні (вихідні) дані (raw data)
Всі оригінальні записи та документація дослідницької установи або завірені їх копії, які є результатом оригінальних спостережень та дій у ході дослідження. Первинні дані також можуть включати, наприклад, фотографії, мікрофільми або копії мікрофіш, інформацію для зчитування на комп'ютері, надиктовані спостереження, записи даних з автоматизованих приладів або будь-яких інших засобів збереження інформації, визнані здатними безпечно зберігати інформацію протягом визначеного часу.
Головний дослідник (principal investigator)
Особа, яка при проведенні багатоцентрових дослідженнях діє від імені керівника дослідження та несе відповідальність за делеговану їй фазу дослідження. Відповідальність керівника дослідження за проведення дослідження в цілому не може бути делеговано головному досліднику (ам); це стосується плану дослідження та поправок до нього, затвердження кінцевого звіту, та гарантії того, що виконуються всі відповідні принципи належної лабораторної практики.
Головний графік робіт (master schedule)
Узагальнена інформація для оцінки робочого навантаження та від стеження досліджень, що проводяться дослідницькою установою.
Дата завершення дослідження (study completion date)
Дата підпису керівником дослідження заключного звіту.
Дата закінчення експерименту (experimental completion date)
Дата отримання останніх даних дослідження.
Дата початку дослідження (study initiation date)
Дата підпису керівником дослідження плану дослідження.
Дата початку експерименту (experimental starting date)
Дата отримання перших даних дослідження.
Доклінічне дослідження безпечності для здоров'я людини (non-clinical health safety study)
Експеримент або набір експериментів, якими тест-зразок випробовується в лабораторних умовах для отримання даних щодо його властивостей та/або безпечності, з метою подання на розгляд до відповідних регуляторних органів.
Дослідницька установа (test facility)
Персонал, приміщення та обладнання, необхідні для проведення доклінічних досліджень безпечності для здоров'я людини та довкілля. Для багатоцентрових досліджень, що проводяться в більш ніж одному підрозділі (установі), дослідницька установа включає місцезнаходження керівника дослідження та всі окремі місця проведення досліджень, що окремо або в сукупності можуть розглядатись як дослідницькі установи.
Керівник дослідження (study director)
Особа, що повністю відповідає за проведення доклінічного дослідження безпечності тест-зразка для здоров'я людини та довкілля
Керівництво дослідницької установи (test facility management)
Особа/и, що має відповідні повноваження і відповідає за організацію та функціонування дослідницької установи відповідно до принципів належної лабораторної практики.
Керівництво дослідницького підрозділу (при проведенні багатоцентрових досліджень) (test site management)
Особа/и, що відповідає за забезпечення виконання фаз/й дослідження відповідно до принципів належної лабораторної практики.
Короткострокове дослідження (short-term study)
Дослідження, що має короткий термін тривалості і проводиться за загальноприйнятими рутинними методами.
Дослідницький підрозділ для богатоцентрових досліджень (test site)
Місце(місця) виконання фаза/й дослідження.
Належна лабораторна практика (Good laboratory practice, GLP)
Система якості, пов'язана з організаційним процесом та умовами, за яких доклінічні дослідження безпечності для здоров'я людини та довкілля плануються, виконуються, контролюються, документуються, оформляються у вигляді звіту та зберігаються в архіві.
Будь-який агент, що застосовується для змішування, диспергування, розчинення тест-зразка або референс-зразка з метою полегшення введення/нанесення їх до тест-системи.
План (протокол) дослідження (study plan)
Документ, що визначає мету і схему проведення дослідження, та включає будь-які поправки до нього
Поправки до плану (протоколу) дослідження (study plan amendment)
Передбачена зміна плану (протоколу) дослідження після дати початку дослідження.
Будь-який матеріал, отриманий з тест-системи для дослідження, аналізу або зберігання.
Програма забезпечення якості (quality assurance programme)
Визначена система, що включає незалежний від дослідження, що проводиться персонал, і гарантує керівництву дослідницької установи відповідність принципам належної лабораторної практики.
Референс-зразок (контрольний зразок) (reference item (control item)
Будь-який продукт, що використовується для порівняння з тест-зразком.
Певна кількість тест-зразка або референс-зразка, вироблена протягом певного виробничого циклу, таким чином, що можна сподіватись, що вона матиме однакові властивості та відповідно ідентифікована.
Суб'єкт, що ініціює, забезпечує та/або подає на розгляд регламентуючих органів дані доклінічного дослідження лікарських засобів щодо їх безпечності для здоров'я людини.
Стандартна операційна процедура (standard operating procedures (SOPs)
Документально оформлена процедура, що описує, як проводити дослідження або дії, не деталізовані планом (протоколом) досліджень або методичними посібниками з проведення досліджень.
Будь-яка біологічна, хімічна або фізична система або їх комбінація, що використовується в дослідженні.
Продукт, що є предметом дослідження.
ПРИНЦИПИ НАЛЕЖНОЇ ЛАБОРАТОРНОЇ ПРАКТИКИ
1 Організація дослідницької установи та персонал
1.1 Обов'язки керівництва дослідницької установи
1.1.1 Кожний керівник дослідницької установи повинен забезпечити дотримання принципів належної лабораторної практики.
1.1.2 До переліку обов'язків керівника дослідницької установи входить щонайменше:
(а) забезпечення наявності в дослідницькій установі положення, яким визначається особа/особи, на які покладаються обов'язки керівництва, визначені принципами належної лабораторної практики;
(б) забезпечення наявності достатньої кількості кваліфікованого персоналу, відповідних приміщень, обладнання та матеріалів для своєчасного і належного проведення дослідження;
(в) забезпечення ведення записів щодо кваліфікації, навчання, досвіду та посадових інструкцій для кожного спеціаліста та технічного працівника;
(г) гарантування чіткого розуміння персоналом функцій, які потрібно виконувати та, за необхідності, проведення навчання щодо виконання цих функцій;
(д) забезпечення наявності і дотримання відповідних технічно валідованих стандартних операційних процедур, схвалення всіх первинних та переглянутих стандартних операційних процедур;
(е) забезпечення наявності програми забезпечення якості та призначення персоналу забезпечення якості, зобов'язаного гарантувати виконання досліджень відповідно до принципів належної лабораторної практики;
(є) перед початком кожного дослідження призначення керівника дослідження, що має відповідну кваліфікацію, підготовку та досвід. Заміщення керівника дослідження повинно проводитись відповідно до встановленої процедури та бути документально підтверджено;
(ж) для багатоцентрового дослідження, у разі необхідності, - призначення. головного дослідника, який відповідно підготовлений, кваліфікований, має досвід керування дорученою фазою(ами) дослідження. Заміна головного дослідника повинна здійснюватись відповідно до встановленої процедури і бути документально підтвердженою;
(з) забезпечення наявності плану дослідження, документально затвердженого керівником дослідження;
(і) забезпечення узгодження керівником дослідження плану дослідження з персоналом гарантії якості;
(ї) зберігання історичного файлу всіх стандартних операційних процедур;
(й) призначення особи, відповідальної за ведення архіву(вів);
(к) забезпечення ведення головного графіку робіт;
(л) належне забезпечення дослідницької установи, що відповідає вимогам дослідження; (м) забезпечення чіткої лінії взаємозв'язку між керівником дослідження, головним дослідником, програмою забезпечення якості та персоналом дослідження при проведенні багатоцентрових досліджень;
(н) переконатись, що тест-зразок і референс-зразок відповідним чином охарактеризовані;
(о) визначення процедур гарантії того, що комп'ютерні системи відповідають їх призначенню, є валідованими, використовуються та підтримуються у відповідності до принципів належної лабораторної практики.
1.1.3 Якщо фаза(и) (багатоцентрового) дослідження виконується у визначеному дослідницькому підрозділі, на керівника дослідницького підрозділу (у разі призначення) мають покладатись зазначені вище обов'язки, за винятками: п.п. (є), (з), (і), (м) підрозділу 1.1.2.
1.2. Обов'язки керівника дослідження
1.2.1 Керівник дослідження одноосібне контролює дослідження та відповідає за проведення дослідження в цілому та заключний звіт.
1.2.2 Ці обов'язки повинні включати, але не обмежуватись, наведеними нижче функціями, а саме, керівник дослідження повинен:
(а) затверджувати датованим підписом план дослідження та будьякі поправки до нього;
(б) гарантувати своєчасне отримання персоналом забезпечення якості копії плану дослідження і всіх поправок до нього, ефективно взаємодіяти з персоналом гарантії якості під час проведення дослідження;
(в) гарантувати доступність плану дослідження, поправок, та стандартних операційних процедур для персоналу, що бере участь у дослідженні;
(г) визначати та описувати у плані дослідження та заключному звіті багато-центрових досліджень роль кожного головного дослідника, дослідницької установи та дослідницького підрозділу, залучених до проведення випробувань;
(д) забезпечувати дотримання процедур, визначених планом дослідження, давати оцінку та документально підтверджувати наявність впливу будь-яких відхилень від плану дослідження на якість та цілісність дослідження, за необхідності здійснювати, відповідні заходи по їх усуненню; підтверджувати відхилення від стандартних операційних процедур в ході проведення дослідження;
(е) гарантувати, що всі отримані первинні дані повністю зафіксовані на матеріальному носії і записані;
(є) забезпечувати перевірку комп'ютеризованих систем, що використовуються у дослідженні;
(ж) підписувати і датувати заключний звіт на знак відповідальності за достовірність даних та визначення ступеня відповідності дослідження принципам належної лабораторної практики;
(з) забезпечувати передачу до архіву плану дослідження, заключного звіту, первинних даних і супровідних матеріалів після завершення (або припинення) дослідження.
1.3. Обов'язки головного дослідника
Головний дослідник гарантує, що доручені йому фази дослідження виконуються у відповідності до прийнятих принципів належної лабораторної практики.
1.4. Обов'язки персоналу, що проводить дослідження
1.4.1 Персонал, залучений до проведення дослідження, повинен бути обізнаним з тією частиною принципів належної лабораторної практики, що стосується його участі у дослідженні.
1.4.2. Персонал, що проводить дослідження, повинен мати доступ до плану дослідження та стандартних операційних процедур, що стосуються досліджень, які він проводить. Він несе відповідальність за дотримання приписів, визначених цими документами. Будь-які відхилення від цих приписів повинні документуватись та повідомлятись безпосередньо керівнику дослідження та/або, за необхідності, головному досліднику.
1.4.3. Весь персонал дослідження відповідальний за негайну та безпомилкову реєстрацію вихідних даних відповідно до принципів належної лабораторної практики і несе відповідальність за їх якість.
1.4.4. Персонал, що проводить дослідження, повинен вживати заходів перестороги для запобігання ризику для свого здоров'я та забезпечення цілісності дослідження. Вони повинні повідомляти відповідальну особу про будь-які суттєві відхилення у стані здоров'я або медичних показниках з метою їх усунення від процедур, здатних вплинути на дослідження.
2. Програма забезпечення якості
2.1.1. Дослідницька установа повинна мати документально затверджену програму забезпечення якості, яка б гарантувала, що дослідження проводяться відповідно до принципів належної лабораторної практики.
2.1.2. Програма забезпечення якості повинна виконуватись призначеною особою/особами, обізнаними з процедурами дослідження і підзвітними безпосередньо керівництву дослідницької установи.
2.1.3. Ця особа(и) не повинна(і) залучатись до проведення дослідження.
2.2. Обов'язки персоналу забезпечення якості
Обов'язки персоналу забезпечення якості включають (але не обмежуються) наведені нижче функції:
(а) зберігати копії всіх затверджених планів досліджень та стандартних операційних процедур, що використовуються дослідницькою установою, і мати доступ до копії останнього головного графіку робіт;
(б) підтверджувати, що план дослідження містить інформацію, необхідну для дотримання принципів належної лабораторної практики. Це підтвердження має бути задокументованим;
(в) проводити перевірки з метою встановлення, що всі дослідження проводяться відповідно до принципів належної лабораторної практики, план дослідження та стандартні операційні процедури є доступними для персоналу, що проводить дослідження, і їх дотримується. Перевірки можуть бути трьох типів, визначених стандартними операційними процедурами програми гарантії якості:
Записи таких перевірок повинні зберігатись;
(г) перевіряти заключний звіт для підтвердження, що методи, процедури та спостереження точно та повністю описані, і що результати, наведені у звіті, точно та повністю відображають первинні дані досліджень;
(д) своєчасно письмово повідомляти керівництво дослідницької установи та керівника дослідження і, за необхідності, головного дослідника та керівників відповідних підрозділів про результати перевірки;
(е) готувати та підписувати висновки, що долучаються до заключного звіту, якими визначаються типи проведених перевірок із зазначенням дати, фаз(и) дослідження, що перевірялось, дати надання звіту за результатами перевірок керівництву, керівнику дослідження і, за необхідності, головному досліднику. Цей висновок має також слугувати підтвердженням, що заключний звіт відображає первинні дані.
3.1.1. Дослідницька установа повинна бути належних розмірів, конструкції та розташування, які б відповідали вимогам дослідження і зводили до мінімуму незручностей, здатних вплинути на достовірність дослідження.
3.1.2. План дослідницької установи повинен забезпечувати відповідний ступінь розподілу різних видів діяльності з метою створення умов для належного проведення кожного дослідження.
3.2. Приміщення для тест-систем
3.2.1. Дослідницька установа повинна мати достатню кількість приміщень або площ для забезпечення роз'єднання тест-систем та відокремлення окремих досліджень, включаючи приміщення для роботи з речовинами чи організмами, що вважаються біологічно небезпечними або є припущення, що вони такими є.
3.2.2. Мають бути відповідні кімнати або площі для діагностики, лікування та контролю захворювань, щоб уникнути неприйнятного погіршення стану тест-системи.
3.2.3. Мають бути кімнати чи площі для зберігання обладнання і. матеріалів. Вони мають бути відокремлені від кімнат чи площ, у яких утримуються тест-системи, та бути забезпечені відповідним захистом від інвазії, забруднення та/або ушкодження.
3.3. Приміщення для тест-зразків та референс-зразків
3.3.1. Для попередження забруднень чи плутанини щодо тест-зразків і референс-зразків мають бути окремі кімнати чи площі для їх отримання та зберігання, а також для змішування з розчинником.
3.3.2. Кімнати чи площі для зберігання тест-зразків повинні бути відокремлені від приміщень, у яких утримуються тест-системи. Вони мають повністю відповідати умовам збереження ідентичності, концентрації, чистоти та стабільності тест-зразків і гарантувати надійне збереження небезпечних речовин.
Приміщення архіву має забезпечувати надійне зберігання, пошук планів досліджень, вихідних даних, заключних звітів, тест-зразків і проб. План архіву та умови архівування повинні захищати його вміст від передчасного псування.
Збір та утилізація відходів повинні проводитися таким чином, щоб не наражати на небезпеку цілісність дослідження. Це означає забезпечення належними засобами накопичення, збереження та утилізації відходів, а також процедури дезінфекції і транспортування.
4. Обладнання, матеріали та реагенти
4.1. Устаткування, включаючи валідовані комп'ютеризовані системи, що використовуються для одержання, збереження і пошуку даних, а також для контролю факторів довкілля, що стосуються дослідження, має бути належним чином розміщене і мати відповідну конструкцію й адекватні можливості.
4.2. Устаткування, що використовується в дослідженні, повинно періодично перевірятись, очищуватись, обслуговуватись та калібруватись відповідно до стандартних операційних процедур. Всі зазначені операції мають письмово реєструватись. Калібрування, в разі необхідності, має проводитись відповідно до національних чи міжнародних стандартів вимірювання.
4.3. Устаткування і матеріали, що використовуються у дослідженні, не повинні здійснювати негативний вплив на тест-системи.
4.4. Хімічні речовини, реактиви і розчини повинні бути промарковані для їх ідентифікації (якщо необхідно, із зазначенням концентрації) із зазначенням терміну придатності і специфічних умов зберігання. Повинна бути інформація про джерело, дату виготовлення та стабільність. Термін придатності може бути подовжено на основі оцінки чи аналізу, підтверджених документально.
5.1 Фізичні/хімічні тест-системи
5.1.1. Устаткування, що використовується для одержання фізичних/хімічних даних, повинно бути відповідним чином розміщене, мати відповідну конструкцію й необхідну продуктивність.
5.1.2. Повинна бути забезпечена цілісність фізичних/хімічних тест-систем.
5.2.1. З метою забезпечення якості даних необхідно визначити та дотримуватись належних умов збереження, розміщення, обслуговування та догляду біологічних тест-систем.
5.2.2. Щойно отримані тваринні або рослинні тест-системи мають бути ізольовані до оцінки стану їх здоров'я. У разі будь-яких випадків захворювання чи смертності дана партія не повинна використовуватись у дослідженнях і має бути знищена. На момент початку дослідження тест-системи не повинні бути хворими або у стані, здатному вплинути на результат або проведення дослідження. Тест-системи, що є хворими або зазнали ушкоджень в ході дослідження, повинні бути ізольовані та вилікувані, якщо це необхідно для збереження цілісності дослідження. Будь-який діагноз або проведене лікування до або під час дослідження має бути письмово зареєстровано.
5.2.3. Мають зберігатись записи щодо джерела постачання, дати надходження, стану тест-систем на момент отримання.
5.2.4. До початку уведення/нанесення тест-зразків або референс-зразків біологічні тест-системи повинні підлягати акліматизації до умов середовища проведення дослідження протягом відповідного періоду часу.
5.2.5. Вся інформація, необхідна для правильної ідентифікації тест-системи, повинна знаходитись на місці її утримання або на контейнерах. Будь-яке переміщення окремої тест-системи з місця її утримання або контейнера під час проведення дослідження повинно бути належним чином зазначене.
5.2.6. Через визначені проміжки часу місця утримання або контейнери для тест-систем повинні чиститись та підлягати санітарній обробці. Будь-який матеріал, що контактує з тест-системою, не повинен містити забруднень, рівень яких здатний вплинути на дослідження. Підстилка для тварин повинна замінюватись відповідно до правил догляду за тваринами. Використання засобів боротьби з паразитами повинно документуватися.
6. Тест-зразки та референс-зразки
6.1. Одержання, поводження, відбір та зберігання
6.1.1. Повинні вестись записи, що включають характеристику тест-зразків і референс-зразків, дату їх одержання, термін придатності, кількість, що одержана та використана у дослідженні.
6.1.2. Повинні бути визначені процедури поводження, відбору та зберігання для цих зразків з метою забезпечення їх гомогенності та стабільності на належному рівні, а також запобігання можливого забруднення і плутаний.
6.1.3. На контейнерах для зберігання має бути інформація щодо ідентифікації, терміну придатності та особливості умов зберігання.
6.2.1. Кожний тест-зразок і референс-зразок мають бути відповідним чином маркований (наприклад, код, реєстраційний номер (номер CAS), назва, біологічні параметри).
6.2.2. Для кожного дослідження повинні бути відомі ідентифікаційні характеристики тест-зразка та референс-зразка, включаючи номер серії, чистоту, склад, концентрацію та ін.
6.2.3. Якщо тест-зразок надається спонсором, повинен існувати механізм, розроблений спонсором спільно із дослідницькою установою для підтвердження ідентичності тест-зразка, що є предметом дослідження.
6.2.4. Для всіх досліджень має бути інформація щодо стабільності тест-зразка та референс-зразка при їх зберіганні та в умовах проведення дослідження.
6.2.5. Якщо досліджувані речовини вводяться або наносяться в розчині/носії, має бути визначена однорідність, концентрація і стабільність тест-зразка в цьому розчині/носії.
6.2.6. Для всіх досліджень, крім короткострокових, повинні зберігатись проби для аналітичних досліджень кожної серії тестзразка.
7. Стандартні операційні процедури
7.1. Дослідницька установа повинна мати написані і затверджені керівництвом установи стандартні операційні процедури, призначені для забезпечення якості та цілісності даних, отриманих дослідницькою установою. Переглянуті і виправлені стандартні операційні процедури мають затверджуватись керівництвом установи.
7.2. Кожний окремий підрозділ або ділянка дослідницької установи повинні мати доступні для використання поточні стандартні операційні процедури, що стосуються їх діяльності. Друковані видання, аналітичні методи, статті та посібники можуть використовуватись, як додатки до стандартних операційних процедур.
7.3. Відхилення від дій, описаних в стандартних операційних. процедурах, що мали місце у ході дослідження, повинні бути зареєстровані та визнані керівником дослідження а, за необхідності, головним дослідником.
7.4. Стандартні операційні процедури повинні охоплювати, але не обмежуватись зазначеними нижче категоріями діяльності дослідницької установи. Деталі, наведені під кожним заголовком, мають розглядатись як ілюстративні приклади.
7.4.1. Тест-зразок і референс-зразок Отримання, ідентифікація, маркування, поводження, відбір зразків та зберігання.
7.4.2. Апаратура, матеріали та реактиви
(а) апаратура: використання, обслуговування, очищення та калібрування;
(б) комп'ютеризовані системи: валідація, використання, обслуговування, безпека, контроль за внесенням змін, дублювання створення резервних копій;
(в) матеріали, реактиви і розчини: приготування та маркування
7.4.3. Ведення записів, підготовка звіту, зберігання та повернення Кодування досліджень, збір даних, підготовка звітів, системи індексації, обробка даних, включаючи використання комп'ютеризованих систем.
7.4.4. Тест-система (в разі необхідності)
(а) підготовка приміщень та забезпечення належних умов довкілля для тест-системи;
(б) процедури отримання, передачі, належного розміщення, характеристики, ідентифікації та догляду за тест-системою;
(в) підготовка тест-систем, спостереження та аналізи перед, під час та після завершення дослідження.
(г) поводження з окремими тест-системами, які під час проведення дослідження виявлені помираючими або мертвими;
(д) збір, маркування та обробка окремих зразків, включаючи розтин трупа та гістологічні дослідження;
(е) розподіл та розміщення тест-систем на місці проведення дослідження.
7.4.5. Процедури гарантії якості Дії персоналу гарантії якості щодо планування, розподілу складання графіка, проведення досліджень, підготовки документації та інспекторських перевірок.
8.1.1. Перед початком кожного дослідження має бути написаний план дослідження, затверджений датованим підписом керівника дослідження та узгоджений з персоналом служби забезпечення якості щодо відповідності принципам GLP згідно пункту 1.2.2 (б). План дослідження повинен також бути узгоджений керівником дослідницької установи та спонсором, якщо це передбачено національним законодавством або законодавством країни, в якій проводиться дослідження.
8.1.2. (а) поправки до плану дослідження повинні бути обґрунтовані і затверджені датованим підписом керівника дослідження та зберігатися з планом дослідження;
(б) відхилення від плану дослідження повинні бути описані, пояснені, визнані, своєчасно та своєчасно датовані керівником дослідження та/або головним дослідником(ами) і зберігатися з первинними даними.
8.1.3. Для короткострокових досліджень може використовуватись загальний план досліджень з додатком стосовно конкретного дослідження
8.2.1. План дослідження повинен містити але не обмежуватись наступною інформацією:
1. Назви дослідження, тест-зразка та референс-зразка
(б) визначення мети і характеру дослідження;
(в) ідентифікація тест-зразка за кодом чи назвою (IUPAC; CAS номер, біологічні параметри, та ін.);
(г) дані про референс-зразок, що має використовуватися.
8.2.2. Інформація, що стосується спонсора та дослідницької установи:
(б) назва та адреса кожної дослідницької установи та проведення дослідницьких підрозділів (залучених до випробувань);
(в) прізвище та адреса керівника дослідження;
(г) прізвище та адреса головного дослідника (ів) та фаз(и) дослідження, делеговані керівником дослідження головному досліднику(ам).
8.2.3. Дати: (а) дата затвердження плану дослідження підписом керівника дослідження, дати узгодження плану дослідження підписами керівника дослідницької установи та спонсора, якщо це передбачено національним законодавством або законодавством країни, в якій проводиться дослідження;
(б) заплановані дати початку та закінчення дослідження.
8.2.4. Методи дослідження Посилання на використані методичні рекомендації OECD або інші настанови щодо проведення досліджень та методів, що мають використовуватися.
8.2.5. Передумови (якщо використовуються)
(а) обґрунтування вибору тест-системи;
(б) характеристика тест-системи, із зазначенням виду, штаму, підштаму, джерела надходження, кількості, меж коливання ваги, статі, віку та іншої необхідної інформації;
(в) спосіб уведення та обґрунтування його вибору;
(г) рівні доз та/або концентрацій, частота і тривалість введення/ нанесення;
(д) детальна інформація щодо дизайну експерименту, включаючи хронологічний опис процедур дослідження, всіх методів, матеріалів і умов, типу і періодичності аналізів, вимірювань, спостережень і досліджень, що повинні проводитись, та статистичні методи, що мають бути використані (якщо такі є).
8.2.6. Реєстрація даних Перелік даних, що мають бути отримані.
8.3.1. Кожне дослідження повинне мати свій індивідуальний код, який має бути на всіх зразках, що стосуються даного дослідження. Зразки, відібрані в ході дослідження, повинні бути марковані для підтвердження їх походження. Така ідентифікація забезпечує можливість від стеження зразків і досліджень.
8.3.2. Дослідження має проводитись відповідно до плану дослідження.
8.3.3. Всі дані, отримані в ході дослідження, повинні негайно безпосередньо, точно і розбірливо реєструватись особою, яка їх отримує. Ці записи мають бути підписані і датовані.
8.3.4. Будь-яке виправлення вихідних даних має робитись таким чином, щоб можна було відтворити попередній запис, а також вказуватись причина виправлення, дата і підпис особи, що вносить ці виправлення.
8.3.5. Дані, що безпосередньо вносяться в комп'ютер, повинні бути ідентифіковані в момент введення особою(ами), що відповідає(ють) за пряме внесення даних. Для відстеження всіх змін даних досліджень без втрати вихідних даних комп'ютеризовані системи повинні забезпечувати можливість отримання повних звітів щодо операцій з даними. Необхідно забезпечити можливість ідентифікації особи, що вносила зміни до вихідних даних, наприклад за допомогою електронного датування та підпису. Необхідно зазначати причину внесення таких змін.
9. Звіт за результатами дослідження
9.1.1. За результатами кожного дослідження має бути підготовлений заключний звіт. Якщо це короткострокове дослідження, до стандартного заключного звіту має додаватись розширена інформація щодо конкретного дослідження.
9.1.2. Звіти головних дослідників або науковців, залучених до дослідження, повинні бути ними підписані і датовані.
9.1.3. Заключний звіт має бути підписаний і датований керівником дослідження, що засвідчує його відповідальність за достовірність даних. Також має зазначатись ступінь відповідності принципам належної лабораторної практики.
9.1.4. Виправлення та доповнення до заключного звіту повинні бути у вигляді поправок, в яких чітко зазначається причина виправлення або доповнення. Поправки мають бути підписані і датовані керівником дослідження.
9.1.5. Переформатування заключного звіту згідно вимог до документів, що подаються до національних реєстраційних чи керівних установ, не вважається виправленням, доповненням або поправкою до заключного звіту.
Заключний звіт повинен містити, але не обмежуватись наступною інформацією:
9.2.1. Назва дослідження, тест-зразка та референс-зразка
(б) ідентифікація тест-зразка за кодом чи назвою (IUPAC, CAS номер, біологічні параметри, та ін.)
(в) ідентифікація референс-зразка за назвою
(г) характеристика тест-зразка, включаючи чистоту, стабільність та однорідність.
9.2.2. Інформація стосовно спонсора та дослідницької установи
(б) назви та адреси дослідницьких установ та дослідів дослідницьких підрозділів
(в) прізвище та адреса керівника дослідження
(г) прізвища та адреси головного дослідника(ів) та доручених їм фаз(и) дослідження, в разі необхідності
(д) прізвища та адреси науковців, звіти яких було включено до заключного звіту.
9.2.3. Дати Дати початку та завершення експерименту.
9.2.4. Висновки Висновки служби забезпечення якості із переліком типів та дат проведених перевірок, а також дати надання звітів про результати перевірок керівництву дослідницької установи, керівнику дослідження та головному досліднику (для баготоцентрових досліджень). Ці висновки також мають бути підтвердженням того, що заключний звіт відображає первинні дані.
9.2.5. Опис матеріалів та методів дослідження
(а) опис використаних методів та матеріалів
(б) посилання на методичні рекомендації OECD чи інші настанови щодо проведення досліджень або методи.
(б) вся інформація та дані, необхідні відповідно до плану дослідження
(в) викладення результатів, включаючи обчислення і визначення статистичної значущості
(г) оцінка та обговорення результатів і, за необхідності, висновки.
9.2.7. Зберігання Визначення місця, де мають зберігатися план дослідження, тест-зразок і референс-зразок, проби, первинні данні та заключний звіт.
10. Зберігання та забезпечення цілості звітів і матеріалів дослідження
10.1. В архіві протягом часу, визначеного відповідним органом, має зберігатись наступне:
(а) план дослідження, первинні данні, проби тест-зразків та референс-зразків, заключний звіт за результатами кожного дослідження;
(б) звіти всіх перевірок, здійснених згідно програми забезпечення якості, а також головного графіку робіт;
(в) записи щодо кваліфікації, навчання, досвіду роботи та функціональних обов'язків персоналу;
(г) звіти та журнали щодо обслуговування та калібрування апаратури;
(д) документація, щодо валідації комп'ютеризованих систем;
(е) історичний файл всіх стандартних операційних процедур;
(є) звіти з моніторингу довкілля;
За відсутності вимог щодо періоду зберігання матеріалів дослідження, остаточне місце їх знаходження має бути задокументоване. Якщо проби тест-зразків та референс-зразків або інші зразки з будь-яких причин утилізуються до завершення терміну зберігання, це має бути обґрунтовано та задокументовано. Проби тест-зразків та референс-зразків мають зберігатись настільки довго, наскільки їхня якість дозволяє провести їх оцінку.
10.2. Матеріали, що зберігаються в архіві, повинні мати свої індекси для удосконалення організації їх збереження, цілісності та пошуку.
10.3. Доступ до архіву можуть мати співробітники, уповноважені керівником установи. Рух матеріалів в архів та з архіву має бути належним чином задокументований.
10.4. Якщо дослідницька установа або архів, з яким підписано контракт, припиняє існування і не має юридичного наступника, архів має бути передано до архіву спонсора дослідження.
ПЕРЕЛІК
редакційних змін та доповнень(1)
__________
(1) Див. також розділ "Національний вступ".
До цієї настанови було внесено окремі зміни щодо настанови з GLP ЄС, зумовлені правовими вимогами і прийнятими гармонізованими нормативними документами Редакційні зміни і додаткову інформацію було долучено безпосередньо у пункти, до яких вони відносяться, позначено іншим шрифтом.
Технічні відхилення зазначені у розділі "Національний вступ".
До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:
- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів";
- зміст принципів належної лабораторної практики викладений не у вигляді додатка I до настанови GLP ЄС OECD, а як складова основного змісту;
- за структурою настанови не передбачено нумерацію підрозділів "Сфера застосування" та "Терміни та визначення понять";
- підрозділи і пункти нумеровано в межах кожного розділу, наприклад, пункт 1 підрозділу 1.1 директиви ЄС в цій настанові нумерується як 1.1.1;
- позначення підпунктів латиною замінені на позначення українською абеткою;
- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Національний вступ", "Нормативні посилання", "Перелік редакційних змін та доповнень", "Бібліографія", оформлені згідно до вимог державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів";
- усі терміни та визначення понять наведені за абеткою у розділі "Терміни та визначення понять".
Оскільки ця настанова стосується лише доклінічних досліджень лікарських засобів для людини і не поширюється на неклінічні дослідження безпечності для людини та довкілля речовин, які містяться у пестицидах, косметичних виробах, ветеринарних препаратах, а також у домішках до харчових продуктів і кормів та промислових хімічних речовинах, до тексту настанови внесено наступні зміни:
- у підрозділі "Сфера застосування" виключено абзац: "Неклінічні дослідження безпечності для здоров'я людини та оточуючого середовища, охоплені принципами належної лабораторної практики включають роботи, що виконуються в лабораторії, теплиці та в полі";
- вираз "неклінічні випробування безпечності для людини та довкілля речовин" в тексті настанови замінений на "доклінічні дослідження безпечності лікарських засобів";
- з тексту настанови вилучено слова "пестициди", "харчові та кормові домішки", "вироби косметики", "ветеринарні препарати", "промислові хімічні речовини", "регламентація промислових хімічних речовин".
- вилучено п. 7 підрозділу 7.5.2 та останнє речення п. 6.5 розділу 6, що стосуються неклінічних польових досліджень хімічних речовин.
До цієї настанови не включено:
- додаток II частина А (анульована настанова та поправка до неї);
- додаток II частина Б (кінцеві терміни для внесення змін у національні законодавства);
- додаток III (кореляційна таблиця).
1. Закон України про лікарські засоби.
2. Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes.
3. Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use.
4. Directive 2003/65/EC of the European Parliament and of the Council of 22 July 2003 amending Council.
5. Directive 2004/2 7/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use.
6. Note for guidance on stability testing: stability testing of new drug substances and products CPMP/ICH/2736/99 (Q1A R).
7. Directive 2004/9/EC of the European Parliament and of the Council of 11 February 2004 on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP).
8. Directive 2004/1 O/EC of the European Parliament and of the Council of 11 February 2004 on the harmonisation of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their applications for tests on chemical substances.
9. Council Directive 87/18/EEC of 18 December 1986 on the harmonisation of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of principles of good laboratory practice and the verification of their applications for tests on chemical substances.
10. Council Directive 67/548/EEC of 27 June 1967 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances.
12. Note for Guidance on single toxicity / EudraLex. - V. 3B.
13. Note for Guidance on repeated dose toxicity. / CPMP/SWP/1042/99.
14. Duration of chronic toxicity in animals (rodent and non- rodent toxicity testing / CPMP/ICH/300/95 (ICH S4A).
15. Guidance on specific aspects of regulatory genotoxicity tests for pharmaceuticals / CPMP/ICH/141/95 (ICH S2A).
16. Genotoxicity: a standard battery for genotoxicity testing of pharmaceuticals /CPMP/ICH/174/95 (ICH S2B).
17. Guideline on the need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals / CPMP/ICH/140/95 (ICH S1A).
18. Carcinogenicity: testing for carcinogenicity of pharmaceuticals / CPMP/ICH/299/95 (ICH S 1B).
19. Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals / CPMP/ICH/3 83/95 (ICH SIC).
20. Addendum to Note for Guidance on dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals: addition of a limit dose and related doses / CPMP/ICH/366/96 (ICH SIC [1]).
21. Points to consider on the Non-clinical assessment of the carcinogenic potential of human insulin analogues / CPMP/SWP/3 72/01.
22. Reproductive toxicity: detection oftoxicity toreproduction for medicinal products including toxicity to male fertility / CPMP/ICH/3 86/95 (ICH S5A); CPMP/ICH/136/95 (ICH S5B).
23. Points to consider on the Need for reproduction studies in the development of human insulin analogus / CPMP/SWP/2600/01.
24. Note for Guidance on non-clinical local tolerance testing of medicinal products / CPMP/SWP/2145/00.
25. Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals / CPMP/ICH/302/95 (ICH S6).
26. Note for Guidance on the preclinical evaluation of anti- cancer medicinal products / CPMP/SWP/997/96.
27. Replacement of animal studies by in-vitro models / CPMP/SWP/728/95.
Ключові слова: безпечність лікарських засобів, гарантія якості, доклінічні дослідження, належна лабораторна практика, стандартні операційні процедури.
НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Належна практика дистрибуції СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2008
ПЕРЕДМОВА ДО ДОКУМЕНТА
"Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (94/C 63/03)"
Цю настанову підготовлено згідно зі статтею 10 Директиви Ради ЄС 92/25/EEC від 31 березня 1992 року про правила оптової реалізації лікарських засобів для людини(*). Настанова не поширюється на фінансові взаємовідносини суб'єктів господарювання, які займаються дистрибуцією лікарських засобів, та питання щодо охорони праці.
__________
(*) Директиву 92/25/EEC було замінено Директивою 2001/83/EC.
Стаття 10 Директиви 92/25/EEC відповідає статті 84 Директиви 2001/83/EC зі змінами, що були внесені Директивою 2004/27/EC.
Ця настанова є прийнятим зі змінами (версії en) нормативним документом "Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human (94/C 63/03)" (далі - настанова з GDP ЄС), який входить до збірника документів "The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 1. The Rules Governing Medicinal Products for Human Use. in the European Union".
Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.
Настанова містить вимоги, які відповідають чинному законодавству.
Ця настанова замінює настанову 42-01-2002 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції".
До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами, прийнятими гармонізованими нормативними документами і конкретними потребами фармацевтичної галузі України. Певні редакційні зміни і додаткову інформацію було долучено безпосередньо у пункти, до яких вони відносяться, позначено іншим шрифтом та літероюN.
До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:
- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів", а позначення - відповідно до вимог СТМОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення";
- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", "Бібліографія" згідно з вимогами ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів"; ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію правил настанови з GDP ЄС;
- у цій настанові замінено наступні слова:
- "країна-учасниця" - на "Україна";
- "держава ЄС та інші держави ЄС" - на "Україна та інші країни";
- "торгова ліцензія" - на "реєстраційне посвідчення", а "ліцензований лікарський засіб" - на "зареєстрований лікарський засіб";
- "стандарти CEN серії 29 000" - на "стандарти ДСТУ ISO серії 9000", оскільки і стандарти CEN серії 29 000 і стандарти ДСТУ ISO серії 9000 ідентичні стандартам ISO серії 9000;
- "у розділі 1 настанови Співтовариства з належної виробничої практики лікарських засобів" - на "у розділі 1 частини 1 настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2008 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика", оскільки остання гармонізована з зазначеним європейським документом;
- "фармацевти або особи, що мають дозвіл відпускати лікарські засоби населенню" - на "суб'єкти господарської діяльності, які мають ліцензії. на роздрібну торгівлю лікарськими засобами";
- "ліцензовані дистриб'ютори" - на "дистриб'ютори, які мають ліцензії на оптову торгівлю лікарськими засобами";
- згідно з вимогами настанови дозволяється поряд з терміном "методика" застосовувати термін "стандартна робоча методика", що зумовлено загальноприйнятим застосуванням цих термінів в Україні;
- у розділі "Терміни та визначення понять" додатково наведено національне визначення терміну "дистриб'ютор", а також визначення термінів "дистрибуція лікарських засобів (оптова торгівля лікарськими засобами)" та "обов'язки щодо обслуговування населення" відповідно до визначень Директиви 2001/83/EC; термін "дистрибуція (оптова торгівля) лікарських препаратів" наведено з редакційними змінами, зумовленими вимогами чинного законодавства України, а у виносці додатково наведено визначення аналогічного за розумінням терміну згідно з Директивою 2001/83/EC;
- у підрозділі "Принцип" посилання на Директиву 92/25/EEC та правила належної практики дистрибуції, які опубліковано Комісією Європейського Співтовариства, наведено не в тексті, а в виносці; додатково зазначено, що Директиву 92/25/EEC замінено Директивою 2001/83/EC;
- у п. 1 зазначено, що особа, відповідальна за систему якості, повинна мати вищу фармацевтичну освіту, а у п. 1 настанови з GDP ЄС вказано, що кваліфікаційні вимоги встановлює держава ЄС, на території якої розташовано дистриб'юторський пункт, хоча бажаною є вища освіта у галузі фармації;
- у пункті 2 додатково зазначено, що керівний персонал складу повинен мати відповідну кваліфікацію;
- у п. 5 замість посилання на статтю 3 Директиви 92/25/EEC та статтю 16 Директиви 75/319/EEC наведено посилання на чинне законодавство України, а у виносці у кінці сторінки додатково зазначено: "В ЄС замовлення від дистриб'юторів мають бути адресовані лише особам, які мають ліцензію на постачання лікарських засобів як оптові постачальники відповідно до статті 77 Директиви 2001/83/EC, або власникам ліцензії на виробництво чи імпорт, виданої відповідно до статті 40 Директиви 2001/83/EC"; у виносці було зроблено посилання на відповідні статті Директиви 2001/83/EC, оскільки вона замінила Директиву 92/25/EEC та Директиву 75/319/EEC;
- у п. 12 додатково вказано, що поряд з температурою слід контролювати та реєструвати вологість, а записи про це регулярно перевіряти;
Ця настанова придатна для аудиту, інспектування та сертифікації дистриб'юторів; дати набрання нею чинності для сертифікації дистриб'юторів у законодавче регульованій сфері та ліцензування оптової торгівлі лікарськими засобами будуть визначені відповідними нормативно-правовими актами України. До того часу дистриб'ютори мають привести свою діяльність у відповідність до принципів і вимог цієї настанови.
Ця настанова установлює принципи та правила (вимоги) належної практики дистрибуції лікарських засобів для людини.
Ця настанова застосовна до дистрибуції лікарських засобів для людини.
Ця настанова поширюється на суб'єктів господарювання (далі організації), які займаються дистрибуцією лікарських засобів (оптовою торгівлею лікарськими засобами) на території України, включаючи організації, що виробляють лікарські засоби, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності.
Ця настанова не поширюється на організації, які займаються роздрібною реалізацією лікарських засобів через аптеки та їх структурні підрозділи.
Цю настанову застосовують для побудови систем якості дистриб'юторів і організації належної дистрибуції лікарських засобів для людини.
Ця настанова не поширюється на фінансову діяльність дистриб'юторів.
Ця настанова не поширюється на питання охорони праці та промислової безпеки, а також екологічної безпеки, які визначаються іншими нормативними документами та чинним законодавством України.
Цю настанову застосовують для аудиту, інспектування та сертифікації дистриб'юторів лікарських засобів на відповідність принципам і правилам належної практики дистрибуції (GDP).
У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:
ДСТУ ISO 9000-2001 Системи управління якістю. Основні положення та словник
ДСТУ ISO 9001 -2001 Системи управління якістю. Вимоги
ДСТУ ISO 9004-2001 Системи управління якістю. Настанови щодо поліпшення діяльності
Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2008 Лікарські засоби. Належна виробнича практика
Довідкові джерела інформації наведено в національному додатку "Бібліографія".
У цій настанові використано такі терміни та визначення:
Дистрибуція лікарських засобів; оптова торгівля лікарськими засобами (distribution of medicinal products; wholesale of medicinal products)(*)
_______________
(*) У Директиві 2001/83/EC наведено таке визначення: "Оптова реалізація лікарських препаратів (wholesale distribution of medicinal products) - будь-яка діяльність, пов'язана із закупівлею, зберіганням, поставками або експортом лікарських препаратів, за винятком відпуску лікарських препаратів населенню. Ця діяльність здійснюється спільно з виробниками або їх довіреними особами, імпортерами, іншими оптовими дистриб'юторами або спільно з фармацевтами або особами, які уповноважені або мають право відпускати лікарські препарати населенню на території конкретної країни-учасниці".
Будь-яка діяльність, пов'язана із закупівлею, зберіганням, поставками або експортом лікарських засобів, за винятком роздрібної торгівлі. Ця діяльність здійснюється спільно з виробниками або власниками реєстраційних посвідчень, імпортерами, іншими дистриб'юторами або спільно з суб'єктами господарської діяльності, які займаються роздрібною торгівлею лікарськими засобами.
Суб'єкт господарювання, який має ліцензію на оптову торгівлю лікарськими засобами та здійснює відповідну діяльність щодо їх дистрибуції (оптової торгівлі)N.
Обов'язки щодо обслуговування населення (public service obligation (4))
Обов'язки, що накладають на дистриб'юторів, які полягають у тому, що вони зобов'язані постійно забезпечувати наявність необхідного асортименту лікарських засобів для задовольняння потреб населення цієї географічної зони та постачати необхідну кількість лікарських засобів за дуже короткий час на обумовлену територію.
ДСТУ - державний стандарт України
GDP - Good Distribution Practice (належна практика дистрибуції)
ISO - International Standardization Organization (Міжнародна організація з стандартизації).
ВИМОГИ ДО НАЛЕЖНОЇ ПРАКТИКИ ДИСТРИБУЦІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Робота фармацевтичних підприємств України має бути спрямована на досягнення високого рівня забезпечення якості. Якість лікарських засобів слід забезпечувати дотриманням вимог належної виробничої практики, а кожен лікарський засіб, що виробляється, має бути зареєстрованим. Така політика гарантуватиме, що лікарські засоби, які призначені для дистрибуції, мають належну якість.
Цей рівень якості необхідно підтримувати в мережі дистрибуції, щоб зареєстровані лікарські засоби без будь-яких змін їх властивостей були передані для роздрібної реалізації суб'єктам господарської діяльності, що мають ліцензії на роздрібну торгівлю лікарськими засобами. Концепцію управління якістю в фармацевтичній промисловості описано в розділі 1 частини 1 Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2008 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика"; цю концепцію (якщо доцільно) слід враховувати щодо дистрибуції лікарських засобів. Основні поняття щодо управління якістю і систем якості описано в стандартах ДСТУ ISO серії 9000.
Крім того, щоб зберігати якість лікарських засобів і підтримувати якість обслуговування, суб'єкти господарювання, які займаються дистрибуцією, повинні дотримуватись принципів і правил належної практики дистрибуції лікарських засобів(*).
__________
(*) В ЄС обов'язок дистриб'юторів дотримуватись вимог та правил належної практики дистрибуції, які опубліковано Комісією Європейського Співтовариства, було встановлено Директивою 92/25/EEC, яку замінено Директивою 2001/83/EC.
Система якості, згідно з якою працюють дистриб'ютори лікарських засобів, має гарантувати, що:
- лікарські засоби, які вони закуповують і реалізують, зареєстровані згідно з чинним законодавством України;
- постійно додержуються умови зберігання лікарських засобів, включаючи період транспортування;
- виключена контамінація лікарських засобів іншими лікарськими засобами і навпаки;
- має місце відповідна оборотність складованих писарських засобів;
- лікарські засоби зберігаються в безпечних умовах в приміщеннях, що охороняються.
Крім того, система якості має забезпечувати доставку потрібних товарів за відповідними адресами протягом задовільного часу. Система простежуваності має гарантувати виявлення будь-якої дефектної продукції; крім того, має бути ефективна процедура відкликання.
1 У кожний структурний підрозділ дистриб'ютора має бути призначена відповідальна особа, якій надані певні керівні повноваження і яка несе відповідальність за впровадження та підтримку системи якості. Така особа повинна особисто виконувати свої обов'язки. Вона повинна мати відповідну кваліфікацію, зокрема, вищу фармацевтичну освітуN.
2 Керівний персонал складу, де зберігають лікарські засоби, повинен мати достатню компетенцію, відповідну кваліфікаціюN і досвід для забезпечення належного зберігання лікарських засобів або матеріалів і поводження з ними.
3 Персонал має пройти навчання відповідно до закріплених за ним обов'язків; учбові курси слід протоколювати.
4 За запитом відповідних компетентних уповноважених органів їм має бути надана вся документація.
5 Замовлення від дистриб'юторів мають направлятися лише суб'єктам господарської діяльності, що мають ліцензії на оптову торгівлю лікарськими засобами, або ліцензії на виробництво лікарських засобів, які видано відповідно до чинного законодавства України(*).
_______________
(*) В ЄС замовлення від дистриб'юторів мають бути адресовані лише особам, які мають ліцензію на постачання лікарських засобів як оптові постачальники відповідно до статті 77 Директиви 2001/83/EC, або власникам ліцензії на виробництво чи імпорт, виданої відповідно до статті 40 Директиви 2001/83/EC.
6 У письмових методиках (стандартних робочих методикахN) мають бути описані будь-які роботи, що можуть вплинути на якість лікарських засобів або якість дистриб'юторської діяльності: отримання і перевірка поставок, зберігання лікарських засобів, очищення і обслуговування приміщень (включаючи боротьбу з паразитами, шкідливими комахами і тваринами), реєстрація умов зберігання, безпечне зберігання як запасів на дільниці, так і транзитних консигнаційних поставок, які взято з призначеного для продажу запасу, ведення і зберігання протоколів, у тому числі протоколів замовлень інших суб'єктів господарювання, повернення лікарських засобів, плани відкликання тощо. Ці методики мають бути затверджені, датовані і підписані особою, відповідальною за систему якості.
7 Протоколи слід оформляти під час виконання кожної операції таким чином, щоб можна було простежити всі суттєві дії або події. Протоколи мають бути чітко викладені і легкодоступні. Їх потрібно зберігати не менше п'яти років.
8 У протоколах мають бути відображені всі акти купівлі і продажу із зазначенням дати купівлі або постачання, назви і кількості отриманого або поставленого лікарського засобу, назви і адреси постачальника або вантажоодержувача. При операціях між виробниками і дистриб'юторами, а також між самими дистриб'юторами (тобто за винятком поставок суб'єктам господарської діяльності, що мають ліцензії на роздрібну торгівлю лікарськими засобами) протоколи слід складати таким чином, щоб легко можна було встановити походження і місце призначення лікарських засобів (наприклад, за допомогою використання номерів серій), а також усіх постачальників або одержувачів лікарських засобів.
9 Приміщення та обладнання мають бути придатними і достатніми для забезпечення належного збереження і реалізації лікарських засобів. Контролюючі прилади мають бути каліброваними.
10 Необхідно забезпечити захист поставок від негоди у місцях їх отримання під час розвантаження. Зона отримання має бути відокремлена від зони зберігання. При отриманні слід оглянути поставлену продукцію, щоб переконатися в тому, що тара не ушкоджена і партія товару відповідає замовленню.
11 Лікарські засоби, які потребують особливих умов зберігання (наприклад, наркотичні лікарські засоби або лікарські засоби, для зберігання яких необхідні особливі температурні умови), слід негайно ідентифікувати і зберігати згідно з письмовими інструкціями і відповідними положеннями чинного законодавства.
12 Лікарські засоби, як правило, слід зберігати окремо від інших товарів та в умовах, зазначених виробником, щоб уникнути псування, внаслідок впливу світла, вологи або невідповідної температури. Температуру і вологістьN необхідно регулярно контролювати і реєструвати. Записи про температуру і вологістьN слід регулярно перевіряти.
13 Якщо потрібні особливі температурні умови зберігання, зони зберігання мають бути обладнані приладами, що записують температуру, або іншими приладами, що фіксують недотримання температури у потрібному діапазоні. Щоб підтримувати температуру в установленому температурному діапазоні в усіх частинах відповідної зони зберігання, слід здійснювати відповідний і достатній контроль.
14 Приміщення і обладнання для зберігання мають бути чистими, без сміття, пилу, шкідливих комах і тварин. Слід вживати адекватні застережні заходи, щоб уникнути ушкоджень (розливання, розсипання, бій), зараження мікроорганізмами і перехресної контамінації.
15 Має діяти система, що забезпечує оборотність складського запасу; правильність роботи цієї системи слід регулярно і часто перевіряти. Лікарські засоби, термін придатності яких закінчився, не можна ні продавати, ні постачати; їх слід зберігати окремо від придатного до реалізації запасу.
16 Лікарські засоби з ушкодженими закупорювальними елементами або пакованнями, а також лікарські засоби, відносно яких є припущення, що вони контаміновані, необхідно вилучити із призначеного для реалізації запасу. Якщо ці лікарські засоби не знищують негайно, їх слід зберігати в чітко відокремленій зоні, щоб їх не було помилково реалізовано, а також щоб вони не могли контамінувати інші лікарські засоби.
17 Поставки лікарських засобів слід здійснювати тільки іншим дистриб'юторам, які мають ліцензії на оптову торгівлю лікарськими засобами, або суб'єктам господарської діяльності, які мають ліцензії на роздрібну торгівлю лікарськими засобами.
18 Усі поставки суб'єктам господарської діяльності, які мають ліцензії на роздрібну торгівлю лікарськими засобами, необхідно супроводжувати документами, які дозволяють встановити дату поставки, назву і лікарську форму, поставлену кількість лікарського засобу, назву і адресу постачальника і одержувача.
19 У разі гострої потреби дистриб'ютори повинні мати можливість негайно поставити лікарські засоби, які вони регулярно постачають суб'єктам господарської діяльності, які мають ліцензії на роздрібну торгівлю лікарськими засобами.
20 Лікарські засоби слід транспортувати таким чином, щоб:
a) не була втрачена можливість їх ідентифікації;
b) вони не були контаміновані іншими лікарськими засобами або речовинами і самі не контамінували їх;
c) були вжиті відповідні застережні заходи для запобігання ушкодженням (розливання, розсипання, бій) і крадіжкам;
d) вони були захищені і не зазнавали надмірного впливу таких чинників, як висока або низька температура, світло, волога та інших негативних впливів, а також не ушкоджувалися мікроорганізмами або паразитами (шкідливими комахами і тваринами).
21 Лікарські засоби, які потребують зберігання в умовах контрольованої температури, слід транспортувати в таких же умовах з використанням відповідним чином пристосованих технічних засобів.
Повернення лікарських засобів, які не мають дефектів
22 Повернені лікарські засоби, які не мають дефектів, слід зберігати окремо від призначеного для реалізації запасу, щоб уникнути їх повторної реалізації до прийняття рішення про те, що з ними слід вчинити.
23 Продукція, яка вийшла з-під контролю дистриб'ютора, може бути повернена у призначений для реалізації запас тільки, якщо:
a) товар знаходиться в своїх початкових нерозкритих пакованнях і в належному стані;
b) відомо, що товар зберігали в належних умовах і з ним поводилися відповідним чином;
c) термін придатності, що залишився, є прийнятним;
d) препарат було досліджено і оцінено призначеною для цього особою. Під час оцінювання слід враховувати природу препарату, будь-які спеціальні умови зберігання, а також час, який минув з моменту його випуску. Належну увагу слід приділяти препаратам, які потребують особливих умов зберігання. За необхідності слід звернутися за консультацією до власника реєстраційного посвідчення або Уповноваженої особи виробника препарату.
24 Слід зберігати протоколи повернень. Відповідальна особа повинна надавати офіційний дозвіл на повернення товару у запас. Препарати, повернені у призначений для реалізації запас, слід розміщувати таким чином, щоб ефективно працювала-система оборотності складського запасу.
План дій у критичних ситуаціях та відкликання
25 План дій при термінових відкликаннях у критичних ситуаціях і процедура нетермінового відкликання мають бути викладені в письмовому вигляді. Слід призначити особу, відповідальну за виконання і координацію відкликань.
26 Будь-яку операцію щодо відкликання слід протоколювати під час її виконання, а протоколи подавати до компетентних уповноважених органів України, а також країн, на територіях яких були реалізовані лікарські засоби.
27 Для забезпечення ефективності плану дій у критичних ситуаціях система протоколювання поставок має давати можливість негайно визначити всі місця призначення лікарського засобу і встановити контакти з замовниками. У разі відкликання дистриб'ютори можуть повідомити про відкликання або усіх своїх замовників, або тільки тих, хто отримав серію, що підлягає відкликанню.
28 Однакову систему без найменших відмінностей слід застосовувати відносно всіх поставок в Україні, а також поставок в інші країни.
29 У разі відкликання серії необхідно терміново повідомити всіх замовників, яким було поставлено цю серію (інших дистриб'юторів, а також суб'єктів господарської діяльності, які мають ліцензії на роздрібну торгівлю лікарськими засобами). Така вимога поширюється однаковою мірою як на замовників в Україні, так і на замовників в інших країнах.
30 У повідомленні про відкликання, яке затверджене власником реєстраційного посвідчення і за необхідності компетентними уповноваженими органами, слід зазначити, чи має бути здійснено відкликання також з роздрібної торгової мережі. Повідомлення має містити вимогу про негайне вилучення відкликуваних лікарських засобів з призначеного для реалізації запасу та їх безпечне зберігання у відокремленій зоні доти, доки їх не буде повернено згідно з вказівками власника реєстраційного посвідчення.
31 Підроблені (фальсифіковані) лікарські засоби, які виявлено в мережі дистрибуції, слід зберігати окремо від інших лікарських засобів, щоб уникнути будь-якої плутанини. Підроблені лікарські засоби мають бути чітко марковані як такі, що не підлягають реалізації; про них слід негайно поінформувати компетентні уповноважені органи та власника реєстраційного посвідчення на справжній лікарський засіб.
Спеціальні положення щодо лікарських засобів, визначених як лікарські засоби, що не підлягають реалізації
32 Будь-які дії, що здійснюють при поверненні, відбракуванні і відкликанні, а також при отриманні підроблених лікарських засобів необхідно протоколювати під час їх виконання; протоколи слід подавати до компетентних уповноважених органів. У кожному окремому випадку має бути прийняте офіційне рішення про те, як слід поводитися з цими лікарськими засобами; це рішення має бути задукоментовано і запротокольовано. До прийняття цього рішення слід залучити особу, відповідальну за систему якості дистриб'ютора, а також за необхідності власника реєстраційного посвідчення.
33 Для контролю впровадження належної практики дистрибуції та відповідності вимогам цієї настанови необхідно проводити (і протоколювати) самоінспекції.
Інформація з дистриб'юторської діяльності, яку слід надавати компетентним уповноваженим органам інших країн
34 Дистриб'ютори, які мають намір реалізовувати або реалізують лікарські засоби не тільки в Україні, а й в інших країнах, повинні на вимогу компетентних уповноважених органів іншої країни (інших країн) надавати будь-яку інформацію, що стосується ліцензії на оптову торгівлю лікарськими засобами, виданої в Україні, а саме: про характер діяльності щодо дистрибуції, адреси складів і пунктів реалізації і, якщо потрібно, площу, яку вони займають. За необхідності дистриб'ютор повинен одержати інформацію від компетентних уповноважених органів іншої країни (інших країн) про будь-які обов'язки щодо обслуговування населення, які покладаються на дистриб'юторів на території цієї. країни (цих країн).
1 Council Directive 75/319/EEC of 20 May 1975 on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products (OJ N L 147 of 9.6.1975)
2 Council Directive 92/25/EEC of 31 May 1992 on the wholesale distribution of medicinal products for human use (94/C 63/03) (OJ N L 113 of 30.4.1992)
3 The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 1. The Rules Governing Medicinal Products for Human Use in the European Union. Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (94/C 63/03) (OJ N C 63 of 1.3.1994)
4 Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJJNoL311/67of 28.11.2001)
5 Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ N L 136/34 of 30.4.2004)
Ключові слова: дистриб'ютор, дистрибуція, лікарський засіб, належна практика дистрибуції, оптова торгівля.
